活化丙酮酸激酶R制造技术

本公开提供了用作PKR的活化剂的新型化合物。PKR活化化合物可用于治疗与PKR和/或PKM2调节相关的疾病和病症，例如丙酮酸激酶缺乏症(PKD)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】活化丙酮酸激酶R相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月19日提交的美国临时申请号62/733,546的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本文。
本公开涉及用于活化丙酮酸激酶(PKR)的新型化学组合物。专利技术背景丙酮酸激酶(PK)将磷酸烯醇丙酮酸(PEP)和腺苷二磷酸(ADP)分别转化为丙酮酸和腺苷三磷酸(ATP)，此为糖酵解的最后一步。在人类中，四种PK亚型由两种结构基因表达。PKLR基因分别编码红系细胞和肝细胞中表达的PKR和PKL组织特异性亚型。PKM基因编码脑和骨骼肌中表达的亚型PKM1以及除红系细胞外的胎儿和大多数成人组织中表达的PKM2(M2型丙酮酸激酶)。PKLR基因的突变可导致丙酮酸激酶缺乏症(PKD)(一种常染色体隐性遗传疾病)，其是红细胞糖酵解途径中最常见的酶缺乏。在结构PKLR基因上已鉴定出200多种不同的突变。通常，大多数PKD患者是具有两个不同突变等位基因的杂合子，但是也已经描述了纯合子突变。从轻度贫血到重度贫血，PKD的临床症状差异很大。突变会降低PK的酶活性或降低PK蛋白的稳定性。通常在酶活性降至正常PK活性的25％以下时观察到病理表现，严重的疾病与高度网状细胞增多有关。尽管PKD的全球发病率尚不清楚，但据估计在北美为每百万51例。目前，尚无针对严重PKD的明确治疗方法。尽管脾切除术在重症患者中可能在临床上有用，但在某些情况下，需要进行异基因造血移植。在这些患者中，造血干细胞(HSC)基因治疗可能是一种更好且更有效的治疗方法。在动物模型中已经解决了PKD的基因治疗策略，证明了使用逆转录病毒载体将正确版本的人PKLR基因引入造血干细胞可以缓解该疾病。尽管骨髓移植(BMT)或基因治疗策略将是该疾病的明确治疗方法，但它们在临床上尚未实现，并且两种方法均伴有重要的不良反应。仍然需要改善与PKR有关的疾病例如PKD的治疗的策略，包括发现和开发激活PKR的小分子。PKR以二聚体和四聚体状态存在，但最有效地用作四聚体。已证明小分子能够将PKR的平衡转变为四聚体(活性最高)形式，为将其用作与PKD相关的溶血性贫血的治疗方法提供了机制原理。因此，需要用于治疗与PKR和/或PKM2的调节有关的疾病和病症的PKR活化化合物。
技术实现思路
本公开内容部分涉及可用于活化PKR的化合物和组合物，包括对野生型(wt)PKR和/或PKR突变同工酶形式具有活性的新型化合物的开发。例如，本文提供的化合物和方法可以用于激活野生型PKR同工酶和/或突变型PKR同工酶。突变型PKR同工酶的实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、I90N和R490W。本专利技术部分地基于新型化合物的发现，该新型化合物证明了(wt)PKR以及PKR的G332S和R510Q突变形式的活化。在有此需要的受试者中治疗丙酮酸激酶缺乏症(PKD)的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的：(a)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；(b)组合物，其包含式(I)化合物或其盐和载体；或(c)药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，从而治疗受试者中的PKD。该方法可以包括或导致活化丙酮酸激酶的一种或多种同工酶。丙酮酸激酶的一种或多种同工酶可以选自PKR、PKM2和PKL；该方法还可以包括或导致活化突变型PKR同工酶。本专利技术的一个方面涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：其中：A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；Z为O、S或NR；R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2和-(CRbRc)nSO2OR，其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O，其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，和其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基、-OR，并且其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O；Rb和Rc各自独立地选自：-H、卤素和-C1-C6烷基；每个n独立地为0、1、2、3或4；B为单环或双环3至14元环，其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，和其中该环任选取代有(Rd)m，和当该环为饱和或部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；每个Rd独立地选自：卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180919 US 62/733,5461.式I化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
A为苯基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的单环5至6元杂芳基环，
其中每个芳基或杂芳基任选取代有一个或多个Ra；
每个Ra独立地选自：卤素、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基任选取代有一个或多个卤素；
Z为O、S或NR；
R1和R2各自独立地选自：-H、卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CRbRc)nC3-C12环烷基、-(CRbRc)nC4-C12环烯基、-(CRbRc)n杂环基、-(CRbRc)nC6-C14芳基、-(CRbRc)n杂芳基、-OR、-OC(O)R’、-OS(O)2R’、-OS(O)2NR2、-OC(O)NR2、-OC(O)OR、-(CRbRc)nNR2、-(CRbRc)nNRC(O)R’、-(CRbRc)nNRS(O)2R’、-(CRbRc)nNRC(O)NR2、-(CRbRc)nNRC(O)OR、-(CRbRc)nCN、-(CRbRc)nNO2、-(CRbRc)nSR、-(CRbRc)nC(O)R’、-(CRbRc)nC(O)OR、-(CRbRc)nC(O)NR2、-(CRbRc)nSO2R’、-(CRbRc)nSO2NR2和-(CRbRc)nSO2OR，
其中每个环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O，
其中每个烷基、烯基或炔基任选取代有一个或多个卤素，
其中每个杂环基为3至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个杂芳基为5至14元且含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子；
或者R1和R2与它们所连接的碳结合形成氧代基、C3-C12环烷基或含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至8元杂环基，和
其中所述杂环基在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O，和
其中每个环烷基或杂环基任选取代有一个或多个选自下列的取代基：卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、氧代基和-OR，其中-OR不在相对于C(＝Z)的γ-位形成O；
Rb和Rc各自独立地选自：-H、卤素和-C1-C6烷基；
每个n独立地为0、1、2、3或4；
B为单环或双环3至14元环，
其中该环为饱和的、完全或部分不饱和的或芳族的，和
其中该环含有0-4个独立地选自O、N和S的杂原子，
其中该环任选取代有(Rd)m，和
当该环为饱和或部分不饱和时，则该环在相对于C(＝Z)的γ-位不包含O；
每个Rd独立地选自：卤素、氧代基、-OR、-OC(O)R’、-NR2、-NRC(O)R’、-NRS(O)2R’、-CN、-NO2、-SR、-C(O)R’、-C(O)OR、-C(O)NR2、-S(O)2R’、-S(O)2NR2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-C3-C12环烷基、-C4-C12环烯基、含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的3至14元杂环基、C6-C14芳基，以及含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基任选取代有一个或多个卤素、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基或-OR；<...

【专利技术属性】
技术研发人员：X郑，A埃里克森，N格林，G古斯塔夫森，DR小兰西亚，J林，L米歇尔，D理查德，T谢莱金，
申请(专利权)人：福马治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US