生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体技术

二氮杂螺内酰胺化合物的制备方法以及用于该方法中的中间体。于该方法中的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法和中间体
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年6月24日提交的美国临时申请US 62/865,840的优先权和/或权益，其全文特此通过引用并入，并作为本申请要求优先权和/或权益的基础。


[0002]本文所述主题涉及用于生产二氮杂螺内酰胺化合物的方法以及用于所述方法中的中间体。

技术介绍

[0003]N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体(NMDA受体)被认为在突触可塑性中起主要作用，突触可塑性是许多高级认知功能的基础，例如记忆获得、记忆保持和学习，并且在某些认知途径和疼痛感知中起主要作用。NMDA受体似乎也牵涉了广泛的中枢神经系统障碍。因此，NMDA受体调节剂可以提供药物益处。
[0004]以全部内容通过引用并入本文中的U.S.9,512,134公开了可用于治疗例如抑郁症的NMDA受体调节剂。仍然需要经济且简便的方法来制备本文所述的二氮杂螺内酰胺化合物。

技术实现思路

[0005]下面描述和图示的以下方面和其实施方案旨在是示例性和说明性的，而不是限制范围。
[0006]在一个方面，提供了制备式I的化合物或其医药上可接受的盐的方法。该方法包括在有机溶剂中使式II的化合物和偶联剂接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐：其中：R
b
选自H、卤素、氰基和C1‑
C6烷基；R1为H或C1‑
C6烷基；R2为H或C1‑
C6烷基；R3选自C1‑
C6烷基和C(O)OR8；R8选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基和
‑
CH2‑
C3‑
C
10
环烷基，其中C3‑
C
10
环烷基任选地被选自C1‑
C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；R4和R5独立地选自H、C1‑
C6烷基、X和
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
X，其中X选自：(i)C3‑
C6环烷基；(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；和(iv)苯基；其中C3‑
C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、羟基和C1‑
C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自
‑
N
–
C1‑
C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；R6选自
‑
OH、C1‑
C6烷氧基、
‑
OC(O)
–
C1‑
C6烷基和
‑
OC(O)苯基；和R7为H或C1‑
C6烷基。
[0007]在另一方面，提供了一种用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的化合物。该化合物为式II的化合物：其中R
b
、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
[0008]在另一方面，提供了一种用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的化合物。该化合物为式III的化合物：其中R
b
、R1、R2、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
[0009]在另一方面，提供了用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的另一化合物。该化合物为式IV的化合物：其中R9为
‑
CCl3；且R
b
、R1、R2、R4、R5、R6和R7与关于式I和式II所述相同。
[0010]在另一方面，提供了用于制备式I的二氮杂螺内酰胺化合物的方法中的另一化合物。该化合物为式V或VI的化合物：其中R
b
、R1、R2、R4、R5和R7与关于式I和式II所述相同，R9与关于式IV所述相同，且R6选自C1‑
C6烷氧基、
‑
OC(O)
–
C1‑
C6烷基和
–
OC(O)苯基。
[0011]在又一方面中，提供了一种(S)
‑2‑
((2S,3R)
‑1‑
氨基
‑3‑
羟基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑1‑
氧代
‑
2,5
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑5‑
甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法。该方法包括在有机溶剂中使化合物B和偶联剂接触以获得化合物A：
[0012]下面列出一些非限制性示例性实施方案。
[0013]示例性实施方案1：一种式I的化合物或其医药上可接受的盐的制备方法，包括将
式II的化合物与偶联剂在有机溶剂中接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐，其中偶联剂包括用于使胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：其中：R
b
选自H、卤素、氰基和C1‑
C6烷基；R1为H或C1‑
C6烷基；R2为H或C1‑
C6烷基；R3选自C1‑
C6烷基和C(O)OR8；R8选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基和
‑
CH2‑
C3‑
C
10
环烷基，其中C3‑
C
10
环烷基任选地被选自C1‑
C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；R4和R5独立地选自H、C1‑
C6烷基、X和
‑
C1‑
C6亚烷基
‑
X，其中X选自：(i)C3‑
C6环烷基；(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；和(iv)苯基；其中C3‑
C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、羟基和C1‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I的化合物或其医药上可接受的盐的制备方法，包括将式II的化合物与偶联剂在有机溶剂中接触以获得式I的化合物或其医药上可接受的盐，其中所述偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：其中：R
b
选自H、卤素、氰基和C1‑
C6烷基；R1为H或C1‑
C6烷基；R2为H或C1‑
C6烷基；R3选自C1‑
C6烷基和C(O)OR8；R8选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基和
‑
CH2‑
C3‑
C
10
环烷基，其中C3‑
C
10
环烷基任选地被选自C1‑
C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；R4和R5独立地选自H、C1‑
C6烷基、X和C1‑
C6亚烷基
‑
X，其中X选自：(i)C3‑
C6环烷基；(ii)包括5至6个环原子的杂芳基，其中所述环原子中的一个、两个或三个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；(iii)包括3至6个环原子的杂环基，其中所述环原子中的1、2或3个独立地选自N、NH、N(C1‑
C3烷基)、O和S；和(iv)苯基；其中C3‑
C6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基各自任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基、羟基和C1‑
C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N
–
C1‑
C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；R6选自
‑
OH、C1‑
C6烷氧基、
‑
OC(O)
–
C1‑
C6烷基和
‑
OC(O)苯基；和R7为H或C1‑
C6烷基。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1
‑
羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基
‑
(N
’
,N
’‑
二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含选自(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二
甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2
‑
氧代
‑3‑
噁唑烷基)次膦酰氯(BOP
‑
Cl)、O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O
‑
(6
‑
氯苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O
‑
[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基
‑
吗啉代
‑
碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O
‑
(N
‑
琥珀酰亚胺基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O
‑
(5
‑
降冰片烯
‑
2,3
‑
二甲酰亚胺基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O
‑
(1,2
‑
二氢
‑2‑
氧代
‑1‑
吡啶基
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基
‑
O
‑
(3,4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑3‑
基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3
‑
(二乙基磷酰氧基)
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑
4(3H)
‑
酮(DEPBT)和羰基二咪唑(CDI)中的至少一种。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二
‑
C1‑
C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述有机碱包含胺。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)或4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述有机溶剂包含THF。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，进一步包括将式IV的化合物与碱在溶剂中接触以获得式III的化合物，其中所述式III的化合物随后与烷基化剂或氨基甲酸酯化剂接触以获得式II的化合物，其中R
b
、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7与权利要求1中所述相同，并且R9为
‑
CCl3：
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述碱包含胺。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述碱包含选自三乙胺和DIPEA的胺。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述溶剂为水性溶剂。16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述水性溶剂包括水与乙腈的混合物、水与THF的混合物、水与2
‑
MeTHF的混合物、水与甲醇的混合物、水与乙醇的混合物、水与异丙醇的混合物、水与DMF的混合物，或水与DMSO的混合物。17.根据权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述烷基化剂为C1‑
C6卤代烷且所述氨基甲酸酯化剂为二
‑
R8‑
二碳酸酯，其中R8如权利要求1中所定义。18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，进一步包括将式VII的化合物与式VIII的胺接触以获得式V或VI的缩合产物，所述缩合产物随后与还原剂接触以获得式IV的化合物，其中R
b
、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，R9如权利要求12中所定义
19.根据权利要求18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈。20.根据权利要求18所述的方法，其中用于所述缩合反应的溶剂包含甲苯。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中在将所述式V或VI的化合物与所述还原剂接触之前，不将所述式V或VI的化合物分离。22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述还原剂包含硼氢化物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述还原剂包含选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钙、硼氢化镁、三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)、NBu4BH4、NaCNBH3和NMe4BH(OAc)3中的硼氢化物。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述还原剂包含三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，进一步包括将式IX的化合物与本领域已
知的碱在溶剂中接触以使紧邻羰基(CO)的α碳脱质子，随后向其添加R2COOR以获得式VII的化合物，其中R为甲基或乙基，R
b
、R1和R2如权利要求1中所定义，且R9如权利要求12中所定义：26.根据权利要求25所述的方法，其中在低于0℃的温度下进行所述脱质子。27.根据权利要求26所述的方法，其中在
‑
80至
‑
20℃的温度下进行所述脱质子。28.根据权利要求25至27中任一项所述的方法，其中所述碱包含二异丙基氨基锂。29.根据权利要求25至28中任一项所述的方法，其中所述溶剂包含任选地与甲基叔丁基醚(MTBE)混合的甲苯、任选地与甲苯或MTBE混合的THF、或任选地与甲苯或MTBE混合的2
‑
MeTHF。30.根据权利要求25至29中任一项所述的方法，其中在低于0℃的温度下将R2C(O)OR添加到脱质子的式IX中。31.根据权利要求30所述的方法，其中在
‑
80至
‑
20℃的温度下将R2C(O)OR添加到所述脱质子的式IX中。32.根据权利要求31所述的方法，其中在约
‑
60℃的温度下将R2C(O)OR添加到所述脱质子的式IX中。33.根据权利要求1至32中任一项所述的方法，进一步包括将式X的化合物与醛R9CHO或其水合物接触以获得式IX的化合物，其中R
b
和R1如权利要求1中所定义且R9如权利要求12中所定义：34.根据权利要求33所述的方法，其中用于获得所述式IX的化合物的溶剂包含THF、乙腈或甲苯。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中：R
b
选自H、卤素、氰基和C1‑
C6烷基；
R1为H或C1‑
C6烷基；R2为H或C1‑
C6烷基；R3选自C1‑
C6烷基和C(O)OR8；R8选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C3‑
C
10
环烷基和
‑
CH2‑
C3‑
C
10
环烷基，其中C3‑
C
10
环烷基任选地被选自C1‑
C3烷基中的一个、两个或三个基团取代；R4和R5独立地选自H和C1‑
C6烷基；或R4和R5以及它们所连接的氮一起形成包括4至6个环原子的杂环基；其中所述杂环基包括不大于两个环杂原子(包括与R4和R5连接的氮原子)，并且第二环杂原子当存在时独立地选自N
‑
C1‑
C6烷基、O和S；并且其中所述杂环基任选地被独立地选自卤素、氰基、C1‑
C6烷基和C1‑
C6烷氧基中的一个、两个或三个取代基取代；R6选自
‑
OH、C1‑
C6烷氧基、
‑
OC(O)
–
C1‑
C6烷基和
‑
OC(O)苯基；R7为H或C1‑
C6烷基；且R9选自CCl3。36.根据权利要求35所述的方法，其中R1和R2为H。37.根据权利要求35所述的方法，其中R1、R2、R4和R5中的每一个都为H。38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中R6为OH。39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中R7为C1‑
C6烷基。40.根据权利要求39所述的方法，其中R7为甲基。41.根据权利要求35至40中任一项所述的方法，其中R3为OC(O)R8。42.根据权利要求41所述的方法，其中R8为C1‑
C6烷基。43.根据权利要求42所述的方法，其中R8为叔丁基。44.一种(S)
‑2‑
((2S,3R)
‑1‑
氨基
‑3‑
羟基
‑1‑
氧代丁烷
‑2‑
基)
‑1‑
氧代
‑
2,5
‑
二氮杂螺[3.4]辛烷
‑5‑
甲酸叔丁酯(“化合物A”)的制备方法，包括在有机溶剂中使化合物B和偶联剂接触以获得化合物A，其中所述偶联剂包括用于将胺和羧酸偶联以形成酰胺键的本领域认可的试剂：并且其中所述化合物B通过在有机溶剂中使化合物C与二碳酸二叔丁酯(BOC2O)接触而获得：
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含任选地与1
‑
羟基苯并三唑(HOBt)一起的碳二亚胺。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述偶联剂包含碳二亚胺，所述碳二亚胺选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)及乙基
‑
(N
’
,N
’‑
二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)。47.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、双(2
‑
氧代
‑3‑
噁唑烷基)次膦酰氯(BOP
‑
Cl)、O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O
‑
(苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O
‑
(7
‑
氮杂苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O
‑
(6
‑
氯苯并三唑
‑1‑
基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O
‑
[(乙氧羰基)氰基亚甲氨基]
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、(1
‑
氰基
‑2‑
乙氧基
‑2‑
氧代乙叉基氨基氧基)二甲氨基
‑
吗啉代
‑
碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、O
‑
(N
‑
琥珀酰亚胺基)
‑
1,1,3,3
‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TSTU)、O
‑
(5
‑
降冰片烯
‑
2,3
‑
二甲酰亚胺基)
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TNTU)、O
‑
(1,2
‑
二氢
‑2‑
氧代
‑1‑
吡啶基
‑
N,N,N
’
,N
’‑
四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基
‑
O
‑
(3,4
‑
二氢
‑4‑
氧代
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑3‑
基)铀四氟硼酸盐(TDBTU)、N,N,N
’
,N
’‑
四甲基氯甲脒鎓六氟磷酸盐(TCFH)、3
‑
(二乙基磷酰氧基)
‑
1,2,3
‑
苯并三嗪
‑
4(3H)
‑
酮(DEPBT)或羰基二咪唑(CDI)。48.根据权利要求44所述的方法，其中所述偶联剂包含卤磷酸二
‑
C1‑
C6烷基酯、二烷基次膦酰卤或丙烷磷酸酐。49.根据权利要求48所述的方法，其中所述偶联剂包含氯磷酸二乙酯。50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中所述偶联剂与有机碱一起使用。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述有机碱包含胺。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺(DIPEA)或4
‑
二甲氨基吡啶(DMAP)。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述有机碱包含三乙胺。54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中用于制备化合物A的所述有机溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯烷酮(NMP)、乙腈(MeCN)、二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)或2
‑
甲基四氢呋喃(2
‑
MeTHF)。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述溶剂包含THF。56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中用于制备化合物B的所述溶剂包含乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、MT...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼，
申请(专利权)人：诺雷克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：