HIV感染的联合治疗制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗HIV的联合疗法。本发明专利技术的联合疗法旨在逆转HIV潜伏期并最终治愈该疾病。本发明专利技术的联合疗法涉及使用IAP抑制剂和使用免疫检查点抑制剂。和使用免疫检查点抑制剂。和使用免疫检查点抑制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】HIV感染的联合治疗


[0001]本专利技术属于医学和药学领域。更具体而言，它提供了用于HIV感染联合治疗的药物化合物和组合物。

技术介绍

[0002]HIV治疗包括服用减缓病毒在体内进展的药物。HIV是一种称为逆转录病毒的病毒。目前，HIV患者通常使用2种以上具有不同病毒靶点的抗逆转录病毒药物(ARV)的组合进行治疗。这种治疗方法被称为联合抗逆转录病毒疗法(ART)。通常用于药物组合的包括一种或多种核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和/或蛋白酶抑制剂。超过10种此类固定剂量组合已获得上市许可。这种固定剂量的药物组合可以实现多年对HIV感染的永久抑制，从而大大延长HIV患者的预期寿命。这些ART药物中的许多自1990年代中期开始使用，这也是过去20年每年与艾滋病相关的死亡人数下降的原因。
[0003]美国卫生与公众服务部(HHS)艾滋病研究咨询委员会办公室(OARAC)发布了成人和青少年HIV感染者使用抗逆转录病毒药物的指南(https://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf)，其目的是根据当前对抗逆转录病毒药物(ARV)的认知为美国的HIV护理从业者提供建议。同样，在欧洲，欧洲艾滋病临床学会(EACS)的使命是促进HIV感染和相关合并感染的卓越护理标准(SOC)，发布了欧洲HIV阳性成人治疗指南(http://www.eacsociety.org/files/2018_guidelines
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9.1
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english.pdf)。
[0004]迄今为止，HIV无法治愈。ART减少血液和体液中的病毒量(或病毒载量)。病毒持续存在于不产生任何病毒的休眠CD4+细胞中，在各种器官中形成潜伏库，并在常规抗逆转录病毒治疗停止后由于某些细胞打破休眠并再激活病毒复制而导致复发。在休眠状态下，这些库无法通过当前的疗法消除，因为受感染的细胞确实包含HIV基因组，但不会产生任何会导致细胞病变效应或被免疫系统消除的病毒。因此，要彻底治愈HIV，必须逆转受感染的CD4+细胞的休眠状态，使其对抗病毒治疗易感。
[0005]因此，HIV治愈研究的一个重要方面是开发适合逆转HIV潜伏期的药物。此类药物通常称为潜伏逆转药物或LRA。目前正在研究不同种类的药物作为LRA，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、溴结构域抑制剂和DNA甲基转移酶抑制剂。
[0006]凋亡抑制剂(IAP)蛋白形成了一个调节程序性细胞死亡的蛋白家族。它们可能有助于癌细胞的存活。因此，目前正在研究IAP蛋白抑制剂在治疗癌症的药物中可能有用，通常与另一种诱导细胞凋亡的治疗联合使用。所述IAP抑制剂也被讨论为治疗HIV感染的潜在有用药物。特别是，它们有望通过与IAP蛋白家族的BIRC2和BIRC3成员(分别另称为细胞凋亡抑制剂1(cIAP
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1)和2(cIAP
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2))结合来逆转HIV潜伏期，从而调节NF
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κB信号，并由此刺激HIV复制(Pache等，Cell Host&Microbe 18，345
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353，2015(http：//dx.doi.org/10.1016/j.chom.2015.08.009)，Rasmussen等，Curr Opin HIV AIDS，2017年1月；12(1)：96
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104.doi：10.1097/COH.0000000000000328，和Pache等，WO 2015/187998 A)。在Stevenson
等US2009/0010941和Wang等WO 2008/128171中发现了对在HIV治疗中使用IAP抑制剂的可能性的进一步参考。
[0007]仅逆转潜伏期不足以治愈HIV感染。还需要根除再激活的HIV感染细胞。这种逆转潜伏期和杀死再激活细胞的组合方法有时被称为“休克和杀死”方法。
[0008]不同类别的试剂被讨论为可能适用于杀死方面：常规ART中使用的药物和药物组合可能在这方面有用。Toll样受体激动剂是为此目的讨论的另一类试剂。
[0009]众所周知，HIV感染的细胞可能会在其表面表现出更高水平的免疫检查点分子。这可能有助于受感染的细胞逃避免疫系统的破坏，这种效应有时被称为T细胞耗竭。免疫检查点抑制剂(ICI)主要被研究并用作治疗癌症的一种有前途的方法，但它们也被讨论为治疗HIV的休克和杀死方法中潜在有用的药物。
[0010]上述方法包括免疫检查点抑制剂、IAP抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、蛋白激酶C激动剂、溴结构域抑制剂、DNA甲基转移酶抑制剂、凋亡诱导剂和Toll样受体激动剂均在Rasmussen等的综述中讨论过：Curr Opin HIV AIDS，2017年1月；12(1)：96
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104.doi：10.1097/COH.0000000000000328。
[0011]IAP抑制剂用于治疗HIV感染的用途描述于US 2017/196879A1和S.
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I.Hattori等，FRONTIERS IN MICROBIOLOGY，第9卷，2018，DOI：10.3389/fmicb.2018.02022。抗PD
‑
1抗体在治疗HIV感染中的用途描述于V.Velu等，RETROVIROLOGY，BIOMED CENTRAL LTD.，LONDON，GB，第12卷，第1期，2015年2月8日，第14页，DOI：10.1186/812977
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015
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0144
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X；和A.Serrao等，ANNALS OF HEMATOLOGY，BERLIN，DE，第98卷，第6期，第1505
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1506页，DOI：10.1007/800277
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018
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3541
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0。Debio 1143与抗PD
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1抑制剂一起用于治疗癌症的用途描述于A.Attinger等，检索自互联网：URL：https://cancerres.aacrjournals.org/content/78/13_Supplement/4703。Debio 1143作为潜伏逆转剂的适用性描述于M.Bobardt等，PLOS ONE，https://doi.org/10.1371/journal.pone.0211746。该文件是在本申请的优先权日之后和本申请的申请日之前公开的。
[0012]尽管有这么多有希望的替代治疗方法，但今天仍然没有有效的HIV感染治愈方法。

技术实现思路

[0013]因此，本专利技术旨在通过提供用于治疗和优选治愈HIV感染的更有效的疗法来解决现有技术的问题。特别是，本专利技术提供了一种用于治疗HIV感染的组合产品和联合疗法，其在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种应用于治疗患者的HIV感染的方法中的IAP抑制剂，所述方法包括将所述IAP抑制剂与免疫检查点抑制剂一起施用于所述患者，其中，所述IAP抑制剂优选选自Debio 1143、LCL
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161、TL
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32711/birinapant、CUDC 427/GDC 0917、APG
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1387、ASTX660、SBP
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0636457、JP1201、AZD5582和BI 891065，且所述免疫检查点抑制剂优选选自CTLA
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4拮抗剂、PD
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1抑制剂、LAG
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3抑制剂、TIGIT抑制剂、Tim
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3抑制剂和PDL
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1抑制剂。2.如权利要求1所述应用的IAP抑制剂，其中，所述IAP抑制剂是Debio
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1143。3.如权利要求1或2所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂是PD
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1或PD
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L1的抑制剂。4.如权利要求3所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、匹地利珠单抗、AMP514、REGN2810、AMP
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224、斯巴达珠单抗、阿维单抗、阿特朱单抗、CX
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072、BMS
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936559、MPDL3280A、MEDI4736、CA
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170和得瓦鲁单抗。5.如权利要求4所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂是派姆单抗或纳武单抗。6.如权利要求1至5中任一项所述应用的IAP抑制剂，其中，在施用所述免疫检查点抑制剂之前、同时或之后向所述患者施用所述IAP抑制剂。7.如权利要求1至6中任一项所述应用的IAP抑制剂，其中，所述治疗方法导致CD8+T细胞的刺激。8.如权利要求1至7中任一项所述应用的IAP抑制剂，其中，所述方法逆转病毒潜伏期。9.如权利要求1至7中任一项所述应用的IAP抑制剂，其中，所述方法涉及施用选自下组的一种或多种其他药物：NRTI，例如，齐多夫定(Retrovir，AZT)、去羟肌苷(Videx，Videx EC，ddI)、司坦夫定(Zerit，d4T)、拉米夫定(Epivir，3TC)、阿巴卡韦(Ziagen，ABC)、核苷酸类似物替诺福韦(Viread，TDF)；NNRTI，例如，奈韦拉平(Viramune，NVP)、地拉韦定(Rescriptor，DLV)、依非韦伦(Sustiva或Stocrin，EFV，也是Atripla的一部分)、依曲韦林(Intelence，ETR)、利匹韦林(Edurant，RPV，也是Complera或Epivlera的一部分)；整合酶抑制剂，例如，雷特格韦(Isentress，RAL)、埃替格韦(EVG，组合Stribild的一部分)、度鲁特韦(Tivicay，DTG)；蛋白酶抑制剂，例如，沙奎那韦(Invirase，SQV)、茚地那韦(Crixivan，IDV)、利托那韦(Norvir，RTV)、奈非那韦(Viracept，NFV)、安普那韦(Agenerase，APV)、洛匹那韦/利托那韦(Kaletra或Aluvia，LPV/RTV)、阿扎那韦(Reyataz，ATZ)、膦沙那韦(Lexiva，Telzir，FPV)、替拉那韦(Aptivus，TPV)、地瑞那韦(Prezista，DRV)；进入抑制剂，例如，恩夫韦地(Fuzeon，ENF，T
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20)、马拉韦罗(Selzentry或Celsentri，MVC)；PKC调节剂，例如，苔藓抑素；RIG
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I
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诱导剂，例如，阿维A；BCL
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2抑制剂，例如，维奈托克、奥巴托克；PI3K/Akt抑制剂，例如，库潘尼西(BAY 80
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6946)、MK
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2206、AZD5363、ARQ 751、TAS
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117或BAY 1125976；HDAC抑制剂，例如，罗米地辛、伏立诺他、帕比司他；组蛋白甲基化抑制剂(HMTi)，例如，毛壳素和BIX
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01294；核苷类似物甲基化抑制剂，例如，5
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氮杂
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脱氧胞苷(5
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AzadC，商品名Dacogen)；DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)，溴结构域和末端外(BET)结构域蛋白抑制剂(BETi)；双硫仑；巨大戟醇酯的衍生物，特别是巨大戟醇B和巨大戟醇
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当归酸酯；toll样受体激动剂，例如，MGN1703、GS
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9620和GS
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986；治疗性疫苗，以及广泛的中和抗体。10.一种应用于治疗患者的HIV感染的方法中的免疫检查点抑制剂，所述方法包括将所
述免疫检查点抑制剂与IAP抑制剂一起施用于所述患者，其中，所述IAP抑制剂优选选自Debio 1143、LCL
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161、TL
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32711/birinapant、CUDC 427/GDC 0917、APG
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1387、ASTX660、SBP
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0636457、JP1201、AZD5582和BI 891065，并且所述免疫检查点抑制剂优选选自CTLA
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4拮抗剂、PD
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1抑制剂、LAG
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3抑制剂、TIGIT抑制剂、Tim
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3抑制剂和PDL
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1抑制剂。11.如权利要求10所述应用的IAP抑制剂，其中，所述IAP抑制剂是Debio
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1143。12.如权利要求10或11所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂是PD
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1或PD
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L1的抑制剂。13.如权利要求12所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂选自派姆单抗、纳武单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、匹地利珠单抗、AMP514、REGN2810、AMP
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224、斯巴达珠单抗、阿维单抗、阿特朱单抗、CX
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072、BMS
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936559、MPDL3280A、MEDI4736、CA
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170和得瓦鲁单抗。14.如权利要求13所述应用的IAP抑制剂，其中，所述免疫检查点抑制剂是派姆单抗或纳武单抗。15.如权利要求10至14中任一项所述应用的免疫检查点抑制剂，其中，在施用所述免疫检查点抑制剂之前、同时或之后向所述患者施用所述IAP抑制剂。16.如权利要求10至15中任一项所述应用的免疫检查点抑制剂，其中，所述治疗方法导致CD8+T细胞的刺激。17.如权利要求10至16中任一项所述应用的免疫检查点抑制剂，其中，所述方法逆转病毒潜伏期。18.如权利要求10至17中任一项所述应用的免疫检查点抑制剂，其中，所述方法涉及施用选自下组的一种或多种其他药物：NRTI，例如，齐多夫定(Retrovir，AZT)、去羟肌苷(Videx，Videx EC，ddI)、司坦夫定(Zerit，d4T)、拉米夫定(Epivir，3TC)、阿巴卡韦(Ziagen，ABC)、核苷酸类似物替诺福韦(Viread，TDF)；NNRTI，例如，奈韦拉平(Viramune，NVP)、地拉韦定(Rescriptor，DLV)、依非韦伦(Sustiva或Stocrin，EFV，也是Atripla的一部分)、依曲韦林(Intelence，ETR)、利匹韦林(Edurant，RPV，也是Complera或Epivlera的一部分)；整合酶抑制剂，例如，雷特格韦(Isentress，RAL)、埃替格韦(EVG，组合Stribild的一部分)、度鲁特韦(Tivicay，DTG)；蛋白酶抑制剂，例如，沙奎那韦(Invirase，SQV)、茚地那韦(Crixivan，IDV)、利托那韦(Norvir，RTV)、奈非那韦(Viracept，NFV)、安普那韦(Agenerase，APV)、洛匹那韦/利托那韦(Kaletra或Aluvia，LPV/RTV)、阿扎那韦(Reyataz，ATZ)、膦沙那韦(Lexiva，Telzir，FPV)、替拉那韦(Aptivus，TPV)、地瑞那韦(Prezista，DRV)；进入抑制剂，例如，恩夫韦地(Fuzeon，ENF，T
‑
20)、马拉韦罗(Selzentry或Celsentri，MVC)；PKC调节剂，例如，苔藓抑素；RIG
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I
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诱导剂，例如，阿维A；BCL
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2抑制剂，例如，维奈托克、奥巴托克；PI3K/Akt抑制剂，例如，库潘尼西(BAY 80
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6946)、MK
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2206、AZD5363、ARQ 751、TAS
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117或BAY 1125976；HDAC抑制剂，例如，罗米地辛、伏立诺他、帕比司他；组蛋白甲基化抑制剂(HMTi)，例如，毛壳素和BIX
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01294；核苷类似物甲基化抑制剂，例如，5
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氮杂
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脱氧胞苷(5
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AzadC，商品名Dacogen)；DNA甲基转移酶抑制剂(DNMTi)，溴结构域和末端外(BET)结构域蛋白抑制剂(BETi)；双硫仑；巨大戟醇酯的衍生物，特别是巨大戟醇B和巨大戟醇
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当归酸酯；toll样受体激动剂，例如，MGN1703、GS...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：