治疗癌症的激动剂抗PD-1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合制造技术

本申请涉及治疗癌症的激动剂抗PD

【技术实现步骤摘要】
治疗癌症的激动剂抗PD
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1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合
[0001]本申请是申请日为2018年12月18日，申请号为201880089634.5，专利技术名称为“治疗癌症的激动剂抗PD
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1抗体与GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合”的申请的分案申请。
专利

[0002]本公开内容涉及一种治疗癌症患者的新方法，其中患者经受免疫检查点分子优选地“程序性死亡1”(PD
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1)或其配体“程序性死亡配体1”(PD
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L1)的抑制剂与促性腺激素释放激素(GnRH，也被称为LHRH或FSH
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RH)激动剂或拮抗剂两者。
[0003]专利技术背景
[0004]通常，肿瘤细胞的免疫破坏是低效的。现在看来，这不是因为癌症患者不具有能够破坏他们的肿瘤的显著的T细胞库，而是因为适应性免疫系统和先天免疫系统的细胞受到抑制(held in check)或者被抑制它们的活化或它们的效应物功能的途径所中和。在这种抑制中有用的是所谓的免疫检查点分子。在过去的二十年里，已经鉴定出若干这样的检查点分子。这种类型的典型分子是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA
‑
4)。发现阻断该分子导致鼠模型中的肿瘤消退。Leach等人(1996)Science 271:1734
‑
1736。CTLA
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4在活化的T细胞上(主要在CD4+细胞上)表达，并且通过干扰主要(master)T细胞共刺激物CD28的活性来限制T细胞响应。CTLA
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4和CD28共享配体CD80和CD86，其中CTLA
‑
4由于其对后一配体的较高亲和力而胜过CD28。Linsley等人(1994)Immunity 1:793
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801。除了这种对配体结合的竞争，CTLA
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4还可通过反式胞吞作用导致配体耗尽。CTLA
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4表现出通过活化磷酸酶SHP2和PP2A来抵消通过T细胞受体(TCR)和CD28诱导的酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸激酶信号两者。Rudd等人(2009)Immunol.Rev.229:12
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26。它也干扰TCR和肽
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MHC之间的扩展的相互作用。Schneider等人(2006)Science 313:1972
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1975。如在CTLA
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4缺陷的小鼠中所示的，免疫检查点分子在维持免疫耐受性中起关键作用。Tivol等人(1995)Immunity 3:541
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547；Waterhouse等人(1995)Science 270:985
‑
988。在人类中相关的事物是，抑制CTLA
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4后高的炎性副作用率。Phan等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100:8372
‑
8377。
[0005]两种单克隆CTLA
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4阻断抗体正在进行临床开发。一种是伊匹单抗(ipilimumab)，来自Bristol
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Myers Squibb的完全人类IgG1抗体。另一种是替西木单抗(tremelimumab)，来自Pfizer/Medimmune的完全人类IgG2抗体。注意到伊匹单抗不仅可以阻断CTLA
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4活性，而且还导致表达CTLA
‑
4的调节性T细胞(Treg)的耗尽。伊匹单抗在美国、加拿大和欧洲已经被批准用于治疗不可切除的黑素瘤或转移性黑素瘤。还显示出它用于III期患者的辅助治疗。在对已被纳入阶段II(phase II)或阶段III(phase III)试验的黑素瘤患者进行的荟萃分析(meta
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analysis)中，伊匹单抗治疗导致约20％的患者持续存活，在某些情况下持续存活多于10年。Schadendorf等人(2015)J.Clin.Oncol.33:1889
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1894。对于NSCLC和RCC，抗肿瘤作用实质上小得多(substantially more modest)。
[0006]像CTLA
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4一样，免疫检查点分子PD
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1在活化的T细胞上表达。Parry等人(2005)Mol.Cell.Biol.25:9543
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9553。它还活化磷酸酶SHP2和PP2A。PD
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1的接合被认为直接干扰
TCR介导的效应物功能并且增加T细胞迁移。检查点分子被认为主要在肿瘤微环境中发挥其功能，而CTLA
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4主要在次级淋巴组织中起作用。Wing等人(2008)Science 322:271
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275；Peggs等人(2009)J.Exp.Med.206:1717
‑
1725。PD
‑
1的两个已知的配体是PD
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L1和PD
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L2。Dong等人(1999)Nat.Med.5:1365
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1369；Latchman等人(2001)Nat.Immunol.261
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268；Tseng等人(2001)J.Exp.Med.193:839
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846。配体分子共享同源性，但被不同地调节。PD
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L1在活化的造血细胞和上皮细胞中通过干扰素
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γ(由活化的T细胞和自然杀伤细胞产生)被诱导，并且被某些肿瘤细胞组成型表达。Tumeh等人(2014)Nature 515:568
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571。发现PD
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L2在活化的树突状细胞和一些巨噬细胞中被诱导。诱导可主要通过IL
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4进行。PD
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1敲除小鼠表现出迟发性器官特异性炎症。Nishimura等人(1999)Immunity 11:141
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151；Science 291:319
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322(2001)。这种表型远不如在CTLA
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4敲除小鼠中观察到的表型严重。相应地，抗PD
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1疗法的临床免疫相关效应倾向于比与抗CTLA
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4疗法相关的临床免疫相关效应更温和。PD
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L1在许多实体肿瘤中表达，而PD
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L2在B细胞淋巴瘤的某些子集中表达。PD
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1在肿瘤浸润性淋巴细胞中高表达。Dong等人(2002)Nat.Med.8:793
‑
800；Ansell等人(2015)N.Engl.J.Med.372:311
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319；Amadzadeh等人(2009)Blood 114:1537
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1544；Sfanos等人(2009)Prostate 69本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种患有癌症的人类患者的治疗方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的抗PD
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1分子与有效剂量的GnRH激动剂或GnRH拮抗剂的组合。2.如权利要求1所述的治疗方法，其中所述癌症是除前列腺癌之外的任何癌症。3.如权利要求1所述的治疗方法，其中所述癌症选自黑素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、头颈癌、胃癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、间皮瘤和霍奇金淋巴瘤。4.如权利要求1
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3中任一项所述的治疗方法，其中所述癌症是黑素瘤。5.如权利要求1
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4中任一项所述的治疗方法，其中所述抗PD
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1分子是抗PD
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1抗体或抗PD L1抗体。6.如权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：斐迪南，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：