反应性偶联物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗性抗体或蛋白质的化学修饰的化合物(反应性偶联物)。该化合物能够在单一步骤中将有效载荷区域选择性地附接至抗体或抗体片段，从而产生能够用于诊断、监测、成像或治疗疾病的修饰抗体或修饰抗体片段。成像或治疗疾病的修饰抗体或修饰抗体片段。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】反应性偶联物


[0001]本专利技术涉及用于抗体或抗体片段(例如，治疗性抗体)化学修饰的化合物(以下有时称为“反应性偶联物”)。该化合物能够在一个单一步骤中将一种或多种有效载荷区域选择性地附接至抗体或抗体片段上，从而产生修饰抗体或修饰抗体片段，这种修饰抗体或修饰抗体片段可以用于诊断、监测、成像或治疗疾病、和/或对所述疾病的治疗进行监测或成像。

技术介绍

[0002]传统的癌症治疗(例如，化学疗法)不仅是非常艰辛的(因为它们的毒性会引起的严重副作用)，而且也可能是非常偶然的，治疗对一个患者有效，而对另一个患者完全无效。因此，开发新的毒性更小和/或更有效的治疗是始终存在的需求，监测治疗效果的能力也是始终存在的需求，例如，能够区分“应答者”患者与“非应答者”患者。
[0003]为了对这些需求进行应答，出现了一类称为“抗体
‑
药物
‑
偶联物”(Antibody
‑
Drug
‑
Conjugate，ADC)的新型治疗剂。ADC利用抗体(例如，单克隆抗体(monoclonal antibodie，mAb))的靶向能力，将有效载荷(例如，细胞毒素剂或标记剂)直接递送至癌细胞。癌细胞的特异性靶向使有效载荷的治疗效果最大化，而使对健康细胞的毒性效果最小化。根据有效载荷，ADC可以实现各种作用，例如诊断、监测和/或治疗。
[0004]ADC可以通过各种方法制备。然而，这些方法中的大多数导致化学上不同的ADC的异质混合物，这些异质混合物具有不同的偶联位点和/或有效载荷(药物)抗体比率(或“DAR(有效载荷抗体比，payload antibody ratio)”或“药物负载”；指附接至一个抗体部分的药物分子的平均数)。这种异质性会使制造复杂化，从而导致批次间(batch
‑
to
‑
batch)的高度变化性，并且有时会导致不可预测的安全性和功性。此外，由于有效载荷疏水性和所得到的偶联物聚集趋势的增加，具有各种有效载荷和/或高DAR值的ADC的实现通常受到限制。
[0005]因此，可以制备均质混合物和/或具有宽范围有效载荷的偶联物的方法(例如，区域选择性或位点特异性偶联方法)越来越受关注。这种方法可以明显增加DAR和有效载荷(药物)偶联位点的可预测性，并且可以用于简化具有更可预测的安全性和/或改进的功效的、更明确的ADC产品的开发和制造，例如均质的高DAR分布。位点特异性偶联方法还可以确保抗体表位在偶联过程中不会改变，从而使ADC与靶标保持高结合亲和力。
[0006]已经开发了几种方法来用于有效载荷与抗体的区域特异性和位点特异性偶联。然而，通常已知的方法需要抗体的修饰/工程化，例如通过掺入非天然氨基酸或通过修饰碳水化合物部分来进行抗体的修饰/工程化。这种修饰可能负面地影响相应ADC的治疗功效和/或安全性，例如，因为与抗体的活性、靶向、代谢和/或排泄、以及对抗体的免疫应答相关的不期望的影响。其他方法涉及多个步骤，例如在WO 2018/199337中所列出的方法。这种多步骤方法可能成本高昂和/或费力，使得它们不太有吸引力或者甚至不适合于需要快速和简单的抗体修饰过程的应用，例如用于“护理点”(point
‑
of
‑
care，POC)诊断应用。
[0007]因此，仍然需要寻找用于有效载荷与抗体或抗体片段的区域或位点特异性偶联的
替代方法。特别地，需要在此之前不需要对抗体或抗体片段进行工程化的方法，并且需要寻找能够以尽可能少的步骤(优选在一个单一步骤中)制备抗体药物偶联物，例如，对于护理点诊断应用，需要允许有效载荷(例如，诸如金属螯合剂或荧光探针的信号单元)与治疗性抗体进行位点特异性偶联的简单的方法。特别地，需要一种保持抗体结合亲和力并使体内抗体分布的改变最小化的简单偶联方法。此外，需要制备具有各种有效载荷和/或高药物抗体比率的ADC的方法。
[0008]鉴于上述，本专利技术的一个目的是提供化合物(反应性偶联物)，使得能够在一个单一步骤中将有效载荷区域选择性偶联至抗体或抗体片段，而在此之前不需要对抗体或抗体片段进行工程化和/或修饰。另一目的是提供一种包含这种化合物的试剂盒。
[0009]本专利技术的又一目的是提供一种用于制备修饰抗体或修饰抗体片段(例如，ADC)的方法，该修饰抗体或修饰抗体片段可以用于诊断、监测、成像或治疗疾病的方法中。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供了一种化合物，该化合物能够将一种或多种有效载荷区域选择性地附接至抗体(例如治疗性抗体)，或者附接至任选掺入Fc
‑
融合蛋白中的抗体片段。这种区域选择性附接可以在一个单一(偶联)步骤中完成。所得到的修饰抗体或修饰的抗体片段(例如，ADC或抗体
‑
放射性核素偶联物)可以用于诊断、监测、成像或治疗疾病(特别是癌症)的方法中。
[0011]本专利技术的化合物(反应性偶联物)由下式(1)表示：
[0012]V
‑
(Y
‑
P)
n
ꢀꢀꢀ
(1)
[0013]其中，
[0014]V为包含载体的肽，该载体能够与抗体或其片段的可结晶片段(fragment crystallisable,Fc)区域相互作用，所述抗体片段任选地掺入Fc
‑
融合蛋白中；
[0015]P为包括一个或多个有效载荷P1的基团；
[0016]Y为能够与氨基酸(优选赖氨酸)的侧链反应的反应性部分，其中Y共价附接至包含在V中的氨基酸的侧链；以及
[0017]n为1至3的整数、优选1或2、最优选1。
[0018]本专利技术还涉及用于对抗体或抗体片段进行区域选择性修饰的试剂盒，该抗体片段任选地掺入至Fc
‑
融合蛋白中，其中所述试剂盒包含如上所述的化合物和缓冲液，该化合物任选地固定在固相基质(例如珠)上。
[0019]此外，本专利技术涉及用于对抗体或抗体片段进行区域选择性修饰的方法，该抗体片段任选地掺入至Fc
‑
融合蛋白中，其中所述方法使用上述化合物。
[0020]此外，本专利技术涉及修饰抗体或修饰抗体片段(例如，通过上述方法可获得或获得)，该抗体片段任选地掺入至Fc
‑
融合蛋白中，该修饰抗体或修饰抗体片段用于诊断、监测、成像和/或治疗疾病(尤其是癌症)的方法中。
[0021]特别地，本专利技术包括以下实施方案(“项目”)：
[0022]1.一种式(1)的化合物：
[0023]V
‑
(Y
‑
P)
n
[0024](1)
[0025]其中，
[0026]V为包含载体的肽，该载体能够与抗体或其片段的可结晶片段(Fc)区域相互作用的，所述抗体片段任选地掺入Fc
‑
融合蛋白中；
[0027]P为包括一个或多个有效载荷P1的基团；
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(1)的化合物：V
‑
(Y
‑
P)
n
(1)其中，V为包含载体的肽，所述载体能够与抗体或其片段的可结晶片段(Fc)区域相互作用，所述抗体片段任选地掺入Fc
‑
融合蛋白中；P为包括一个或多个有效载荷P1的基团；Y为能够与氨基酸、优选赖氨酸的侧链反应的反应性部分，其中Y共价附接至包含在V中的氨基酸的侧链；以及n为1至3的整数、优选1或2、最优选1。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，P为P1，或者P由下式(2a)、(2b)和(2c)中的一者表示：P1‑
L
‑
＊(2a)(P1‑
L)
n
’
‑
K
‑
＊(2b)(P1)
n
’
‑
K
‑
＊(2c)其中，P1为有效载荷；L为接头，其中所述接头任选地是可裂解的，并且其中优选所述接头包含选自碳、氮、氧、磷和硫的一个或多个原子；K为支化基团，所述支化基团共价结合至基团Y、以及式(2b)中的两个或多个接头(L)或式(2c)中的两个或多个有效载荷(P1)，以形成树枝状结构；n
′
为2至8的整数、优选2至4的整数、以及更优选为2；以及*表示与反应性部分(Y)共价附接。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，P1选自：(i)衍生自以下的部分
·
发色团，其中所述发色团优选选自ο磷光团，和ο荧光团，诸如荧光素或罗丹明，
·
标记部分，所述标记部分可以包括放射性核素，其中所述标记部分优选为含有或能够含有放射性核素的部分、更优选选自o含有或能够含有诸如
125
I、
123
I、
131
I、
11
C、
15
O、
18
F的非金属放射性核素的标记部分，诸如衍生自含有诸如
125
I、
123
I或
131
I的放射性核素的4
‑
羟基苯基丙酸酯的部分，以及o螯合剂，所述螯合剂任选地包含螯合放射性核素，诸如衍生自二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、环己基二亚乙基三胺五乙酸(CH
‑
X
‑
DTPA)、去铁胺(DFO)、N1
‑
(27
‑
氨基
‑
11,22
‑
二羟基
‑
7,10,18,21
‑
四氧代
‑
6,11,17,22
‑
四氮杂二十七烷基)
‑
N1
‑
羟基
‑
N4
‑
(5
‑
(N
‑
羟基乙酰胺基)戊基)琥珀酰亚胺(DFO')、N1
‑
(5
‑
(3
‑
(4
‑
氨基丁基)
‑1‑
羟基
‑2‑
氧代哌啶
‑3‑
羧酰胺基)
戊基)
‑
N1
‑
羟基
‑
N4
‑
(5
‑
(N
‑
羟基
‑4‑
((5
‑
(N
‑
羟基乙酰胺基)戊基)氨基)
‑4‑
氧代丁酰胺基)戊基)琥珀酰亚胺(DFO
‑
cyclo')、1
‑
(1,3
‑
羧丙基)
‑
4,7
‑
羧甲基
‑
1,4,7
‑
四乙酸(NODAGA)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
戊二酸
‑
4,7,10
‑
三乙酸(DOTAGA)、2,2'
‑
(1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4
‑
二基)二乙酸盐(酯)(NO2A)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸(DOTA)、巯基乙酰
‑
甘氨酰基
‑
甘氨酰基
‑
甘氨酸(maGGG)、巯基乙酰
‑
丝氨酸
‑
丝氨酸
‑
丝氨酸(maSSS)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7,10
‑
四乙酸
‑
甲硫氨酸(DOTA
‑
Met)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(NOTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、乙二胺二乙酸、三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)、1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷(环拉胺)、1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷
‑
1,4,8,11
‑
四乙酸(TETA)、1,4,8,11
‑
四氮杂双环[6.6.2]十六烷
‑
4,11
‑
二乙酸(CB
‑
TE2A)、2,2',2
”‑
(1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,4,7
‑
三基)三乙酰胺(DO3AM)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
1,7
‑
二乙酸(DO2A)、1,5,9
‑
三氮杂环十二烷(TACD)、(3a1s,5a1s)
‑
十二氢
‑
3a,5a,8a,10a
‑
四氮杂芘(顺式
‑
乙二醛
‑
环拉胺)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷(TACN)、1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷(轮环藤宁)、三(羟基吡啶酮)(THP)、3
‑
(((4,7
‑
双((羟基(羟甲基)磷酰基)甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)甲基)(羟基)磷酰基)丙酸(NOPO)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1]十五
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(PCTA)、2,2',2”,2”'
‑
(1,4,7,10
‑
四氮杂环十三烷
‑
1,4,7,10
‑
四基)四乙酸(TRITA)、2,2',2”,2”'
‑
(1,4,7,10
‑
四氮杂环十三烷
‑
1,4,7,10
‑
四基)四乙酰胺(TRITAM)、2,2',2
”‑
(1,4,7,10
‑
四氮杂环十三烷
‑
1,4,7
‑
三基)三乙酰胺(TRITRAM)、反式
‑
N
‑
二甲基环拉胺、2,2',2
”‑
(1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三基)三乙酰胺(NOTAM)、氧环拉胺、二氧环拉胺、1,7
‑
二氧杂
‑
4,10
‑
二氮杂环十二烷、交联桥环拉胺(CB
‑
环拉胺)、三氮杂环壬烷次膦酸盐(酯)(TRAP)、双吡哆酸基二磷酸盐(酯)(DPDP)、内消旋
‑
四
‑
(4
‑
磺酰基苯基)卟啉(TPPS4)、亚乙基双羟基苯基甘氨酸(EHPG)、六亚甲基二胺四乙酸、二甲基膦基甲烷(DMPE)、亚甲基二磷酸、二巯基琥珀酸(DMPA)、1,4,7,10
‑
四氮杂
‑
1,4,7,10
‑
四(2
‑
氨基甲酰基甲基)环十二烷(TCMC)或其衍生物；(ii)包含选自以下的偶联基团的部分：任选取代的共轭二烯；任选取代的四嗪(TZ)；任选取代的炔烃或叠氮化物；任选取代的二苯并环辛烯(DBCO)；任选取代的反式
‑
环辛烯(TCO)；任选取代的双环[6.1.0]壬炔(BCN)；任选取代的醛；任选取代的酮；任选取代的卤代乙酰胺；任选取代的马来酰亚胺；以及任选取代的或受保护的硫醇，所述硫醇优选用单甲氧基三苯甲基保护；(iii)衍生自选自以下的药物的部分
·
抗肿瘤剂，诸如οDNA
‑
烷化剂，诸如多卡霉素，ο拓扑异构酶抑制剂，诸如多柔比星，οRNA
‑
聚合酶II抑制剂，诸如
‑
鹅膏蕈碱，οDNA裂解剂，诸如卡利奇霉素，ο抗有丝分裂剂或微管干扰剂，诸如紫杉烷、澳瑞他汀或美登醇，ο抗代谢物，诸如吉西他滨的衍生物，ο纺锤体驱动蛋白抑制剂，诸如非兰尼塞，ο激酶抑制剂，诸如帕他色替或吉非替尼，ο烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂，诸如2241014
‑
82
‑
2，
ο基质金属肽酶9抑制剂，诸如CGS27023A的衍生物，ο磷酸酶抑制剂，诸如微囊藻毒素
‑
LR，
·
免疫调节剂，诸如氟替卡松，
·
抗感染性疾病剂，诸如利福霉素、克林霉素或瑞他莫林，以及
·
上述任何物质的放射性同位素、代谢物、药学上可接受的盐和/或前药；(iv)包含一个或多个增溶基团的部分，各增溶基团优选独立地选自由包含一个或多个离子基团的部分和聚环氧烷基团组成的基团，所述一个或多个离子基团诸如为铵基、硫酸盐基团或磺酸盐基团；其中所述部分优选包含一个或多个C2‑3聚环氧烷基团，并且其中优选各C2‑3聚环氧烷基团独立地包含4至600个、优选10至200个、更优选15至80个重复单元；如果存在多于一个有效载荷(P1)，则各有效载荷P1独立地选自前述部分(i)至(iii)、或(i)至(iv)，所述有效载荷P1优选地是彼此相同的。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中，P1是任选包含螯合放射性核素的螯合剂，所述螯合剂优选是衍生自DTPA、DOTA、DFO、NOTA、PCTA、CH
‑
X
‑
DTPA、NODAGA、DOTAGA、maSSS、maGGG或DOTA
‑
甲硫氨酸的部分，更优选衍生自DOTA、DTPA、CH
‑
X
‑
DTPA、PCTA、NOTA或DFO的部分。5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中，所述放射性核素选自
124
I、
131
I、
86
Y、
90
Y、
177
Lu、
111
In、
188
Re、
55
Co、
64
Cu、
67
Cu、
68
Ga、
89
Zr、
203
Pb、
212
Pb、
212
Bi、
213
Bi、
72
As、
211
At、
225
Ac、
223
Ra、
97
Ru、
149
Tb、
152
Tb、
161
Tb、
99m
Tc、
226
Th、
227
Th、
201
Tl、
89
Sr、
44/43
Sc、
47
Sc、
153
Sm、
133
Xe和Al
18
F，优选选自
89
Zr、
111
In、
64
Cu、
177
Lu、
68
Ga、
99m
Tc、
203
Pb、
72
As、
55
Co、
97
Ru、
201
Tl、
152
Tb、
133
Xe、
86
Y和Al
18
F，更优选选自
89
Zr、
111
In、
64
Cu、
177
Lu、
68
Ga和
99m
Tc，最优选选自
64
Cu、
99m
Tc和
111
In。6.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中，P1是衍生自以下的部分：依喜替康、DM 4、PNU
‑
159682、鹅膏蕈碱、多卡霉素、澳瑞他汀、美登素、微管溶素、卡利奇霉素、SN
‑
38、紫杉醇、微管溶素、道诺霉素、长春碱、多柔比星、甲氨蝶呤、吡咯并苯并二氮杂卓、吡咯类纺锤体驱动蛋白(KSP)抑制剂、吲哚啉苯并二氮杂卓二聚体或其放射性同位素和/或药学上可接受的盐；如果存在多于一个的有效载荷(P1)，则各P1独立地选自权利要求3的前述部分(i)至(iii)、或(i)至(iv)，所述有效载荷优选地是彼此相同的。7.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的化合物，其中，至少一个P1是衍生自包含一个或多个聚环氧乙烷基团的化合物的部分，其中优选各聚环氧乙烷基团独立地包含4
‑
600个、更优选10
‑
200个、甚至更优选15
‑
80个重复单元；P1优选是由下式(12c)表示的部分：
‑
X6‑
(CH2CH2O)
n19
’
‑
X7ꢀꢀꢀꢀ
(12c)其中，n19
′
为4至600、优选10至200、更优选15至80的整数；X6选自单个共价键、
‑
(C＝O)
‑
和
‑
N(R)
‑
，其中R表示氢原子、烷基或环烷基；X7表示具有1至6个碳原子的烷基，诸如甲基；含羰基的基团，诸如乙酰基或式
‑
(CH2)
n4
‑
CO2H的基团；含硫代羰基的基团；式
‑
(CH2)
n4
OR的基团；式
‑
(CH2)
n4
‑
SO3H的基团；或含氨基的基团，诸如式
‑
(CH2)
n4
‑
(C＝X)
‑
N(R
′
)(R)或
‑
(CH2)
n4
‑
N(R
′
)(R)；其中X为O或S，R和R
′
各自独立地选自氢原子、烷基或环烷基，n4为1至6的整数；
X7优选为
‑
CH3，或由下式(12a
′
)表示的基团：
‑
(CH2)
n5
‑
(C＝X)N(R)
‑
(CH2)
n6
‑
(C＝X)N(H)(R)
ꢀꢀꢀꢀ
(12a
’
)其中，各X独立地选自O和S，优选地为O，各R独立地选自氢原子、烷基和环烷基，并且n5和n6各自独立地为1至6的整数、优选为1或2；以及X7最优选地为
‑
CH3；如果存在多于一个的有效载荷(P1)，则各P1独立地选自前述的权利要求3的部分(i)至(iv)，并且更优选地是上述式(12c)的部分，所述有效载荷优选地彼此相同。8.根据权利要求2
‑
7中任一项所述的化合物，其中，所述接头(L)选自：(a1)具有1至12个碳原子的亚烷基，优选具有2至6个碳原子的亚烷基，例如亚丙基；(b1)具有2或3个碳原子、且具有1至36个重复单元的聚环氧烷基团；优选由下式表示的基团
‑
NH
‑
(CH2CH2O)
n1
‑
CH2CH2‑
其中n1为0至35的整数，例如1至20的整数；(c1)包含2至12个氨基酸的肽基团；所述接头(L)优选为如上定义的(b1)基团；如果式(1)的化合物包含多于一个的接头(L)，则各L独立地选自前述(a1)至(c1)基团，各接头(L)优选为(b1)基团。9.根据权利要求2
‑
8中任一项所述的化合物，其中，所述支化基团(K)由式*
‑
CH(R1‑
**)(R2‑
**)(3a)、或下式(3b)表示，其中，R1和R2各自独立地选自由
‑
(CH2)
m1
‑
**和
‑
(CH2)
m1
R3‑
**组成的组；R3选自由
‑
NH
‑
**、
‑
(C＝X)R4‑
**和
‑
NH(C＝X)R4‑
**组成的组，并且优选为
‑
NH
‑
**或
‑
NH(C＝X)R4‑
**；R4为
‑
(CH2)
m2
‑
**、
‑
(CH2)
m2
S
‑
**、
‑
CH(R7‑
**)2、
‑
(CH2)
m2
NH
‑
**、或式(3c)芳基：R5和R6各自独立地选自
–
(CH2)
m2
‑
**、
‑
(CH2)
m2
S**
‑
、
‑
CH(CH2S
‑
**)2、
‑
(CH2)
m2
NH
‑
**、
‑
CH
(R7‑
**)2、
‑
(CH2)
m2
NH(C＝X)R8‑
**和
‑
CH2(CH2)
m2
H
‑
**；R7为
‑
CH2S
‑
**、(CH2)
m2
‑
**或
‑
(CH2)
m2
R9‑
**；R8为
‑
(CH2)
m3
S
‑
**；R9为
‑
NH(C＝X)
m3
S
‑
**；各X独立地选自O和S，并且优选为O；*表示与反应性部分(Y)共价附接，任选地经由接头(L2)附接；**表示在式(2b)中与接头(L)共价附接，或在式(2c)中与有效载荷(P1)共价附接；m1、m2和m3各自独立地选自0、1、2和3，条件是，如果K为式(3a)，则m1不为0；每个m1、m2和m3优选为1。10.根据权利要求2
‑
9中任一项所述的化合物，其中，所述支化基团(K)由下式(3d)至(3l)中的一个表示：
其中m1为0、1、2或3，优选为1；m2为1、2、3或4，优选为1；m3为0、1、2或3，优选为1；*表示与反应性部分(Y)共价附接；以及**表示与接头(L)或有效载荷(P1)共价附接；所述支化基团(K)优选由式(3d)表示。11.根据权利要求2
‑
8中任一项所述的化合物，其中，所述支化基团(K)由下式(3m)表示：其中，m4为1至10的整数、优选1至6的整数、更优选1、2或3；各AA1独立地是衍生自三官能氨基酸、诸如，二氨基羧酸的部分，其中优选各AA1独立地是衍生自Orn、Lys、Dab或Dap的部分、更优选衍生自Orn或Lys的部分；源自三官能氨基酸的
侧链共价附接至式(2b)中的接头(L)或式(2c)中的有效载荷(P1)；G不存在，或表示选自以下的一者：
·
氢原子，
·
式
–
N(H)(R)的基团，其中R选自氢原子、烷基和环烷基；以及
·
式
–
N(H)(R)
–
(CH2)
n13
–
(C＝O)N(H)(R)的基团，其中各R独立地选自氢原子、烷基和环烷基，并且n13为1至6的整数，优选1或2；如果G不存在，则所得到的游离价与式(2b)中的接头(L)或式(2c)中的有效载荷(P1)形成共价键；*表示与反应性部分(Y)共价附接；以及**表示与接头(L)或有效载荷(P1)共价附接；条件是如果m4为1，则G不存在。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的化合物，其中，所述反应性部分(Y)由下式(4a)和(4b)中的一个表示：＊'
‑
F1
‑
RC
‑
F2
‑
＊＊＊
ꢀꢀꢀꢀ
(4a)＊'
‑
(F1
‑
RC
‑
F2)
‑
M
‑
＊＊＊
ꢀꢀꢀꢀ
(4b)其中，RC是反应中心，优选亲电反应中心，并且更优选选自C＝O和C＝S的基团；F1为单个共价键、原子或原子基团；优选为CH2或NH原子基团或选自O和S的原子、或包含选自C、N、O和S的一个或多个原子的原子基团；更优选为CH2原子基团或选自O和S的原子；F2表示原子或原子基团；优选为选自O和S的原子、或包含选自C、N、O和S的一个或多个原子的原子基团；更优选为选自O和S的原子；M为能够调节F2的电子密度和稳定性的基团，优选为能够吸电子的基团；*
′
表示与基团(P)共价附接；并且***表示与肽(V)共价附接；反应性部分(Y)优选由式(4b)表示。13.根据权利要求12所述的化合物，其中，能够调节F2的电子密度和稳定性的基团(M)由下式(4c)表示：＊＊＊
‘‑‑
M
’‑
B
‑
E
‑‑
＊＊＊
ꢀꢀꢀꢀ
(4c)其中，M
’
为衍生自琥珀酰亚胺，或分别具有6、10或14元环和1、2或3个稠环的芳基，或具有5至20元环、1、2或3个稠环和独立选自N、O和S的1至4个杂原子的杂芳基的部分，各基团任选地被一个或多个取代基取代；优选为衍生自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基或苯并三唑基的二价基团，各基团任选被一个或多个取代基取代，并且各取代基优选选自
‑
F、
‑
Br、
‑
Cl、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：莱奥，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：