阿法比星制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及阿法比星制剂及其制备方法。本发明专利技术提供显示优异溶解特性的含阿法比星的固体药物组合物，其包含阿法比星或其药学上可接受的盐、组氨酸或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。该有益效果通过存在用于制造组合物的组氨酸化合物来实现。本发明专利技术还提供了制造这些组合物的方法及其用途。明还提供了制造这些组合物的方法及其用途。明还提供了制造这些组合物的方法及其用途。

【技术实现步骤摘要】
阿法比星制剂及其制备方法
[0001]本申请是针对202080014005.3(中国国家申请号)的分案申请。其最初原申请的国际申请号为PCT/EP2020/053882，申请日为2020年2月14日，专利技术名称为“阿法比星制剂及其制备方法”。


[0002]本专利技术涉及含有阿法比星(Afabicin)的药物组合物，特别涉及含有组氨酸化合物的阿法比星制剂。本专利技术还涉及制造此类制剂的方法及其用途，特别是用于治疗细菌感染。

技术介绍

[0003]在WO2013/190384A中，以其游离酸形式或各种盐形式描述了阿法比星，作为由WO03/088897A的实施例99已知的活性剂的前药。阿法比星具有以下结构(以游离酸形式描述)：
[0004][0005]为了适合口服施用，必须以能够在胃液的pH下分解并能够释放药物的制剂中提供阿法比星。WO2013/190384A描述了用于制造阿法比星以及含有阿法比星的制剂的方法。本文件描述了作为适合配制阿法比星的赋形剂的各种材料。
[0006]然而，当试图开发基于常用赋形剂材料的阿法比星制剂时，观察到药物形式的不完全崩解和阿法比星的不良溶解。
[0007]专利技术目的
[0008]本专利技术的目的是提供包含阿法比星，优选阿法比星乙醇胺(即阿法比星的双
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乙醇胺盐，有时也称为阿法比星的双乙醇胺盐)的药物组合物，其允许呈现优异溶解特性的崩解。本专利技术的另一个目的是提供此类组合物，其另外表现出令人满意的溶解稳定性。本专利技术的另一个目的是提供此类组合物，其另外表现出令人满意的化学稳定性。本专利技术的另一个目的是提供此类组合物，其表现出令人满意的口服生物利用度和治疗效果。本专利技术的另一个目的是提供此类组合物，其易于以低成本制造。

技术实现思路

[0009]上述目标通过如本文所公开和所附权利要求中所规定的包含阿法比星的药物组合物实现。特别是，提供以下药物组合物：
[0010]1.单位剂量形式的固体药物组合物，所述组合物包含阿法比星或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其特征在于所述组合物包含组氨酸化合物。
[0011]2.如条目1所述的固体药物组合物，所述药物组合物包含20mg至480mg的量的阿法比星或其药学上可接受的盐。
[0012]3.如条目1或2所述的固体药物组合物，所述药物组合物包含组氨酸。
[0013]4.如条目1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物为片剂形式，所述片剂优选包含内相和外相，其中阿法比星或其药学上可接受的盐优选仅包含在所述内相中。
[0014]5.如条目4所述的固体药物组合物，所述组合物只在所述内相中含有所述组氨酸化合物。
[0015]6.如条目1至5中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、铝硅酸镁、明胶、阿拉伯胶、糊精、葡萄糖结合剂、右旋糖、聚右旋糖、瓜尔豆胶、氢化植物油、液体葡萄糖、蜡、麦芽糖、蔗糖、乳糖、蜡及其混合物组成的组的粘合剂。
[0016]7.如条目1至6中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由甘露醇、异麦芽酮糖醇、乳糖、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖、硅酸铝、环糊精、右旋糖、聚右旋糖、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂、碳酸镁及其混合物组成的组的稀释剂。
[0017]8.如条目1至7中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、脱氧胆酸钠、山梨醇酐酯、脂肪酸的蔗糖酯、泰洛沙泊、卵磷脂和聚山梨醇酯及其混合物组成的组的表面活性剂。
[0018]9.如条目1至8中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由交聚维酮、铝硅酸镁、胶体二氧化硅、瓜尔豆胶及其混合物组成的组的崩解剂。
[0019]10.如条目1至3和6至9中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物为胶囊形式，所述胶囊包含粉末或颗粒形式的阿法比星或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0020]除上述外，本专利技术还提供了用于制造本专利技术药物组合物的方法。下文公开了本专利技术的此类方法。这些方法特别包括以下方法：
[0021]11.一种用于制造条目1至9中任一项所述的固体药物组合物的方法，所述方法按指定顺序包括以下步骤：
[0022](i)将所述组合物的一部分或全部成分干混合；
[0023](ii)将所得混合物粒化以获得颗粒；
[0024](iii)将所述组合物中的任何剩余成分混合到所述颗粒中；
[0025](iv)压缩所得混合物以获得压缩片剂；并且
[0026](v)可选地涂覆所得压缩片剂。
[0027]12.如条目11所述的方法，其中所述粒化步骤通过湿法粒化或干法粒化进行。
[0028]13.如条目11或12所述的方法，其中使一部分稀释剂(如果存在)和/或一部分崩解剂(如果存在)以及一部分或全部助溶剂和润滑剂(如果存在)混合到步骤(ii)的颗粒中。
[0029]最后，本专利技术提供了本专利技术的药物组合物的用途。下文也描述了这些用途。它们特别包括以下用途：
[0030]14.如条目1至10中任一项所述的固体药物组合物，其在治疗哺乳动物细菌感染的方法中使用。
[0031]15.如条目14所述的使用的固体药物组合物，其中所述哺乳动物是人类。
[0032]16.如条目14或15所述的使用的固体药物组合物，其中所述细菌感染由金黄色葡萄球菌菌种引起，这类感染也就是急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSI)或与糖尿病足综合征相关的细菌感染。
[0033]本专利技术也涉及使用本专利技术的固体药物组合物(例如，以上条目1至10中任一项所述)治疗有需要的哺乳动物的细菌感染的方法。本专利技术具体涉及此类方法，其中哺乳动物为人类。在本专利技术的这些治疗方法的优选实施方式中，细菌感染由选自包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的金黄色葡萄球菌的细菌菌株引起。
附图说明
[0034]图1：制造后(T0)的实施例1至8的体外溶解曲线
[0035]图2：制造后(T0)的比较例1至11的体外溶解曲线
[0036]图3：加速储存条件后(在40℃/75％RH下在打开的瓶子中放置15天)的实施例1至8的体外溶解曲线
[0037]图4：加速储存条件后(在40℃/75％RH下在打开的瓶子中放置15天)的比较例1、2、4、5、7、8、9和10的体外溶解曲线
具体实施方式
[0038]定义
[0039]动词“包含”和“含有”引入的开放列表允许额外存在未包含在所述列表中的其他成分。相比之下，动词“由
……
组成”引入的封闭列表不允许存在其他未提及的成分。无论本申请在何处使用动词“包含”或“由
……
组成”，这意味着包括选项“由
……
组成”作为优选实施方式。
[0040]除非上下文另有规定，术语“本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.单位剂量形式的固体药物组合物，所述组合物包含阿法比星或其药学上可接受的盐、组氨酸或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。2.如权利要求1所述的固体药物组合物，所述药物组合物包含20mg至480mg的量的阿法比星或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的固体药物组合物，所述药物组合物包含组氨酸。4.如权利要求2所述的固体药物组合物，所述药物组合物包含组氨酸。5.如权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物为片剂形式，所述片剂包含内相和外相，其中阿法比星或其药学上可接受的盐仅包含在所述内相中。6.如权利要求5所述的固体药物组合物，所述组合物只在所述内相中含有所述组氨酸或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、铝硅酸镁、明胶、阿拉伯胶、糊精、葡萄糖结合剂、右旋糖、聚右旋糖、瓜尔豆胶、氢化植物油、液体葡萄糖、蜡、麦芽糖、蔗糖、乳糖及其混合物组成的组的粘合剂。8.如权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由甘露醇、异麦芽酮糖醇、乳糖、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、蔗糖、果糖、麦芽糖、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、海藻糖、硅酸铝、环糊精、右旋糖、聚右旋糖、葡萄糖、糊精、葡萄糖结合剂、碳酸镁及其混合物组成的组的稀释剂。9.如权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、多库酯钠、脱氧胆酸钠、山梨醇酐酯、脂肪酸的蔗糖酯、泰洛沙泊、卵磷脂和聚山梨醇酯及其混合物组成的组的表面活性剂。10.如权利要求1至3中任一项所述的固体药物组合物，所述组合物包含选自由交聚维酮、铝硅酸镁、胶体二氧化硅、瓜尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：