化合物用于制备治疗KRAS突变癌症患者的药物的用途制造技术

本发明专利技术提供治疗KRAS突变的癌症、肿瘤患者的方法及制药用途。的方法及制药用途。的方法及制药用途。

【技术实现步骤摘要】
化合物用于制备治疗KRAS突变癌症患者的药物的用途


[0001]本专利技术涉及癌症的治疗方法，特别是KRAS突变的癌症患者的治疗方法。

技术介绍

[0002]KRAS基因的全名叫Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog，翻成中文是“Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KRAS基因编码的蛋白是一种小GTP酶(smallGTPase)，它属于RAS超蛋白家族，RAS基因包括KRAS，NRAS和HRAS三种，这些基因编码的蛋白是GTPases，在调控细胞增殖和存活的通路中起到分子开关的作用。基于目前的COSMI C数据显示，KRAS是三者中最常见的突变基因(22％)，其次是NRAS(8％)，最后是HRAS (3％)。KRAS基因对人类癌症影响很大，大约有30％的癌症患者都存在KRAS突变，其中包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。在非小细胞肺癌中，KRAS基因突变占2 0～30％，多存在于肺腺癌中，肺鳞癌中比较罕见。KRAS基因突变，主要集中在第12，13 及61号密码子位置，其中，第12号密码子位置的突变占到80％以上，包括G12A，G12C， G12D，G12R，G12S及G12V。KRAS基因被激活最常见的方式是点突变，95％的KRAS 突变主要发生在2号外显子的第12号密码子(>80％)和13号密码子上。在常见的突变形式有KRAS
‑
G12C突变(占所有KRAS突变的13％)，KRAS
‑
G12V(20％)和KRAS
‑
G1 2D(29％)突变(Loong HHF,Du N,Cheng C,Lin H,Guo J,Lin G,Li M,Jiang T,S hi Z,Cui Y,Jin X,Yao J,Xing Y,Yao M,Wang K,Mok TSK,Liu L.KRAS G12C mutations in Asia:A landscape analysis of 11,951Chinese tumor samples.Transl Lung Ca ncer Res 2020.doi:10.21037/tlcr
‑
20
‑
455)。
[0003]KRAS基因G12C突变，其突变体具有一个半胱氨酸残基(第12位的甘氨酸变成半胱氨酸)，已被用于设计具有前期临床活性的共价抑制剂。比如AMG
‑
510(临床开发的第一个K RAS
‑
G12C抑制剂)和MRTX849，已表现出强抗肿瘤活性。
[0004]2021年5月29日，针对KRAS突变有效，被业界称为“革命性抗癌药”Sotorasib(AM G
‑
510，Lumakras)获得FDA批准，用于治疗患有KRAS
‑
G12C突变的非小细胞肺癌患者，这些患者至少接受过一种前期全身性治疗。AMG510是专门针对KRAS
‑
G12C这种突变亚型的，具有很高的选择性，能与6,000多种蛋白质中的KRAS
‑
G12C特异性结合，锁定并令其失活。
[0005]2021年6月24日，美国食品药品监督管理局(FDA)授予Adagrasib(阿达格拉西布，M RTX849)突破性疗法认定，用于治疗先前接受过全身治疗的携带KRAS
‑
G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。该药是一款针对KRAS
‑
G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。通过在非活性状态下与KRAS
‑
G12C不可逆转地选择性结合，阻止其发送细胞生长信号并导致癌细胞死亡，经过初步的人体临床试验证实，MRTX849在治疗携带KRAS
‑
G12C基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌(CRC)及其他实体肿瘤时表现出可喜的安全性和抗癌活性。
[0006]然而针对KRAS突变中的G12D这个更广泛的突变亚型却没有药物上市。

技术实现思路

[0007]AST
‑
3424(OBI
‑
3424)是一款first
‑
in
‑
class的以过表达醛酮还原酶1C3(AKR1C3)为标靶的DNA烷化癌症治疗药物，它可以选择性靶向过度表达AKR1C3的癌症，并在AKR 1C3酶存在的情况下，选择性释放强效的DNA烷化剂。这种选择性激活模式将AST
‑
3424 与传统的烷化剂(如环磷酰胺cyclophosphamide与异环磷酰胺ifosfamide)区分开来。AKR 1C3过度表达在多种治疗抵抗性和难治性癌症中存在，包括HCC、去势抵抗性前列腺癌(C RPC)和T细胞急性淋巴性白血病(T
‑
ALL)。AKR1C3在多达15种实体瘤和血液肿瘤中均有高度表达。目前，该药物在中国和美国进行II期临床试验(美国OBI
‑
3424
‑
NCT03592 264
‑
II期，去势前列腺癌和肝癌；美国OBI
‑
3424
‑
NCT04315324
‑
II期，T淋巴细胞急性白血病T
‑
ALL；中国AST
‑
3424
‑
CTR20191399
‑
II期，实体瘤；中国AST
‑
3424
‑
CTR20201915
ꢀ‑
II期，T淋巴细胞急性白血病T
‑
ALL和B淋巴细胞急性白血病B
‑
ALL)。
[0008]在对该药物及类似药物的动物体内模型研究中发现A S T
‑
3424及化合物对高表达AKR1C3的KRAS突变G12D亚型肿瘤模型有较好的治疗效果。
[0009]基于实验结果，本申请提供以下的治疗癌症方法和化合物的制药用途。
[0010]治疗方法，其使用含有AKR1C3活化的DNA烷化剂前药化合物的药物单药或联用其他治疗药物治疗KRAS突变的癌症、肿瘤患者。
[0011]AKR1C3活化的DNA烷化剂前药化合物在制备单药或联用其他治疗药物治疗KRAS突变的癌症、肿瘤患者的中的制药用途。
[0012]AKR1C3活化的DNA烷化剂前药化合物是指该化合物为前药，该前药分子与AKR1C3 酶反应，反应后释放出具有细胞毒性的DNA烷化剂。
[0013]具体的以AST
‑
3424为例，这些化合物作为醛酮还原酶AKR1C3特异性底物，可仅在AK R1C3高表达的癌细胞内快速有效地还原，从而释放细胞毒素
‑
DNA烷化剂AST
‑
2660，AST
‑ꢀ
2660与DNA交联而使得癌细胞：
[0014][0015]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.治疗方法，其使用含有AKR1C3活化的DNA烷化剂前药化合物的药物单药或联用其他治疗药物治疗KRAS突变的癌症、肿瘤患者。2.治疗方法，其使用含有含有AKR1C3活化的DNA烷化剂前药化合物的药物单药或联用其他治疗药物治疗KRAS突变的癌症、肿瘤患者，该化合物选自结构式1/2/3/4/5/6及其盐、酯、溶剂合物、同位素异构体：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R
10
的定义如专利申请PCT/CN2020/089692，公开号WO2020228685A1中的权利要求书所记载；其中，A、E、G、X、Y的定义如专利申请PCT/NZ2019/050030，公开号WO2019190331A1(对应中国申请号2019800234236，公开号CN111918864A)中的权利要求书所记载；其中，Rw的定义如专利申请PCT/CN2020/120281，公开号WO2021068952A1中的权利要求书所记载；其中，X、Y、Z、R、T、A以及X
10
的定义如专利申请PCT/US2016/062114，公开号
WO2017087428A1(对应中国申请号2016800200132，公开号CN108136214A)中的权利要求书所记载；其中：A是取代或未经取代的C6
‑
C10的芳基、联芳基或取代的联芳基、5
‑
15元的杂芳基或
‑
N＝CR1R2，其中取代时的取代基选自由以下组成的群：卤基、
‑
CN、
‑
NO2、
–
O
‑
(CH2)
‑
O
‑
、
‑
CO2H及其盐、
‑
OR
100
、
‑
CO2R
100
、
‑
CONR
101
R
102
、
‑
NR
101
R
102
、
‑
NR
100
SO2R
100
、
‑
SO2R
100
、
‑
SO2NR
101
R
102
、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C10杂环基；其中，R
100
、R
101
及R
102
各自独立是氢、C1
‑
C8烷基、C6
‑
C12芳基；或R
101
及R
102
与其附接至的氮原子一起形成5
‑
7元杂环；其中烷基及芳基各自是经1
‑
3个卤基或1
‑
3个C1
‑
C6烷基取代；R1及R2各自独立是苯基或甲基；X、Y及Z各自独立是氢或卤基；R是氢或C1
‑
C6烷基或卤素取代烷基。3.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的治疗方法，其中，KRAS突变选自KRAS
‑
G12D突变、KRAS
‑
G12V和KRAS
‑
G12C突变，优选自KRAS
‑
G12D突变。4.根据权利要求1
‑
2中任一项所述的治疗方法，其中，其他治疗药物选自KRAS抑制剂、免疫治疗药物，KRAS抑制剂优选自Sotorasib(AMG510)、adagrasib(MRTX849)、GDC6036、LY3499446、JNJ74699157(ARS3248)、D
‑
1553，免疫治疗药物优选自PD
‑
1单抗、PD
‑
L1单抗。5.根据权利要求2所述的治疗方法，其中，式(1)(2)的化合物选自：
式(3)的化合物选自：
式(4)的化合物选自：
式(5)的化合物选自：
及式(6)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：段建新，李安蓉，孟繁英，齐天阳，
申请(专利权)人：深圳艾欣达伟医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：