新型化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了通式(I)的化合物或其药学上可接受的前药、盐和/或溶剂化物，其中LHS选自由LHSa和LHSb组成的组，并且其中星号(*)表示连接点。这些化合物对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌展现出抗细菌活性。还提供了含有这些化合物的药物组合物，其治疗用途，以及其制造方法。以及其制造方法。以及其制造方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及抗生素化合物，包含其的药物组合物，以及这些化合物和组合物用于治疗细菌感染的用途。本专利技术还涉及制造本专利技术的所述化合物的方法。

技术介绍

[0002]在世界各地，抗生素耐药性正在上升到危险的高水平，威胁到我们有效治疗和预防越来越多的感染的能力。因此，需要开发在已建立的抗生素失效的情况下可以显示出活性的新型抗生素化合物。
[0003]虽然据信所有类型的细菌(革兰氏阴性和革兰氏阳性)都产生了某种程度的抗生素耐药性，但某些细菌物种与抗生素耐药性的相关性比其它细菌更大，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S.aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，K.pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii，A.baumannii)和大肠杆菌(Escherichia coli，E.coli)。因此，可能特别需要对这些细菌物种中的一种或多种具有活性的新型抗生素化合物。
[0004]最近开发的一类新的抗生素化合物是FabI抑制剂。这些化合物抑制来自II型细菌脂肪酸生物合成途径(FAS
‑
II)的NADH依赖性烯酰还原酶(FabI)，从而在已建立的抗生素失效的情况下提供了一种治疗细菌感染的替代方法。有利地，预期这种FabI作用模式不会对已建立的抗生素表现出任何交叉抗性。然而，虽然已知的FabI抑制剂化合物对某些细菌物种可能非常有效，但所述化合物可能没有活性或可能对其它物种的活性不足，例如金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌，特别是革兰氏阴性细菌物种大肠杆菌、鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌。这可能是因为这些革兰氏阴性细菌的外膜和内膜都具有穿透性的挑战，这一挑战可能会因外排而加剧。因此，仍然需要可以对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌，特别是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌种的一种或多种，最特别是大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌显示出抗生素活性(尤其是在已建立的抗生素失效的情况下)的化合物和包含该化合物的药物组合物。此外，优选的是此类化合物不会产生对已建立的抗生素的交叉抗性，并且希望此类化合物产生低/可接受的副作用率。
[0005]本专利技术的目的是解决上述需求中的一个或多个。本专利技术的其它目的和问题可以从本专利技术的后续描述中变得明显。

技术实现思路

[0006]出乎意料地，专利技术人发现了本专利技术的目的可通过本专利技术的化合物、药物组合物、其治疗用途和合成方法来实现。本专利技术特别包括下述项目(代表各个方面和实施方式)：
[0007]1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的前药、盐和/或溶剂化物，
[0008][0009]其中
[0010]LHS选自由LHSa和LHSb组成的组
[0011][0012]其中，星号(*)表示连接点；
[0013]Y选自由CH2、NH和NR
d
组成的组；
[0014]Q1选自由O、S、NH和N
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；
[0015]R0选自由CH3和Cl组成的组，或者，R0与R
14
一起形成包含连接R
14
的N并具有5至8个环原子的杂环，其中优选地，所述环中的唯一杂原子是连接R
14
的N；
[0016]R1选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、CN、NR5R6、CO
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、NH
‑
CO
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、NH
‑
CO
‑
NR5R6、NH
‑
COOR5、NHSO2‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；
[0017]R2选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、CN、NR5R6、CO
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；
[0018]R3选自由H、F、Cl、Br、I、CN、C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基、OH、NH2、NHC1‑4‑
烷基和S
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；
[0019]R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由H、F、Cl、Br、I、CN、C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基、OH、NH2、NHC1‑4‑
烷基和S
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；
[0020]R4选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、CN、COR
10
、苯基、OH、NH2、S
‑
C1‑4‑
烷基、NR5R6和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子；
[0021]R5和R6独立地选自由H、COR
10
、C1‑4‑
烷基、C3‑6‑
环烷基、SO2R7、苯基和杂环基团组成
的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；
[0022]R7选自由H、F、I、Br、Cl、O、C1‑4‑
烷基、CONH2、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2、NO2、CN、C2‑4‑
烯基、C2‑4‑
炔基、C2‑4‑
亚炔基
‑
OH、C2‑4‑
亚炔基
‑
NH2、SO2CH3和O
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的前药、盐和/或溶剂化物，其中LHS选自由LHSa和LHSb组成的组其中，星号(*)表示连接点；Y选自由CH2、NH和NR
d
组成的组；Q1选自由O、S、NH和N
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；R0选自由CH3和Cl组成的组，或者，R0与R
14
一起形成包含连接R
14
的N并具有5至8个环原子的杂环，其中优选地，所述环中的唯一杂原子是连接R
14
的N；R1选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、CN、NR5R6、CO
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、NH
‑
CO
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、NH
‑
CO
‑
NR5R6、NH
‑
COOR
5,
NHSO2‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；R2选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、CN、NR5R6、CO
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；R3选自由H、F、Cl、Br、I、CN、C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基、OH、NH2、NHC1‑4‑
烷基和S
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由H、F、Cl、Br、I、CN、C1‑4‑
烷基、O
‑
C1‑4‑
烷基、OH、NH2、NHC1‑4‑
烷基和S
‑
C1‑4‑
烷基组成的组；R4选自由H、F、Cl、Br、I、C1‑4‑
烷基、OR5、CN、COR
10
、苯基、OH、NH2、S
‑
C1‑4‑
烷基、NR5R6和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子；
R5和R6独立地选自由H、COR
10
、C1‑4‑
烷基、C3‑6‑
环烷基、SO2R7、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；R7选自由H、F、I、Br、Cl、O、C1‑4‑
烷基、CONH2、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2、NO2、CN、C2‑4‑
烯基、C2‑4‑
炔基、C2‑4‑
亚炔基
‑
OH、C2‑4‑
亚炔基
‑
NH2、SO2CH3和O
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
OH组成的组；R8和R9独立地选自由H、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F、CN、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组；R
10
选自由H、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组；R
11
和R
12
独立地选自由H、R
d
、C1‑4‑
烷基、CO
‑
C1‑4‑
烷基、SO2(C1‑4‑
烷基)1、C1‑4‑
烷基
‑
F、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组，或者，R
11
和R
12
与它们所连接的N一起形成具有4至9个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环基团，或者形成具有7至11个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环螺基团，其中所述杂环基团或杂环螺基团可以可选地取代有1至3个R7基团；R
13
选自由H或R
d
组成的组；R
14
是CH3，或者，R
14
与LHS
a
或LHS
b
的R0一起形成包含连接R
14
的N并具有5至8个环原子的杂环，其中优选地，所述环中的唯一杂原子是连接R
14
的N；并且，R
d
选自由
‑
PO3R
e2
、
‑
CH2‑
OPO3R
e2
组成的组，其中R
e
选自由H和适合于形成药学上可接受的盐的阳离子组成的组。2.如权利要求1所述的化合物，其中LHS是LHSa。3.如权利要求1所述的化合物，其中LHS是LHSb。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中Q1选自由O或S组成的组。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R0是CH3，R
14
是CH3。6.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R0与R
14
一起形成包含连接R
14
的N并具有5至8个、优选7个环原子的杂环，其中优选地，所述环中的唯一杂原子是连接R
14
的N。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R1选自由H、F、Cl、Br、C1‑4‑
烷基、OR5、CN、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、NH
‑
CO
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、NH
‑
CO
‑
NR5R6、NH
‑
COOR5、NHSO2‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团，并且优选地，其中R1选自由H、F、Cl、C1‑4‑
烷基、OR5、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团，其中R5、R6和R7如权利要求1中所述。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2选自由H、F、Cl、Br、C1‑4‑
烷基、OR5、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、CN、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C3‑6‑
环烷基组成的组，其中所述C1‑4‑
烷基和环烷基可以可选地取代有1至3个R7基团，并且优选地，其中R2选自由C1‑4‑
烷基、H、F、Cl、OR5和NR5R6组成的组，其中R5、R6和R7如权利要求1中所述。9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R3选自由H、F、Cl、Br、OH、NH2和NHC1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地，其中R3选自由H、F、Cl、OH和NH2组成的组。10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由H、F、Cl、Br、OH、NH2和NHC1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地，其中R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由H、F、Cl、OH和NH2组成的组。11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4选自由H、F、Cl、Br、OR5、COR
10
、OH、NH2和NR5R6组成的组，并且其中，R4优选地选自由H、F、Cl、OR5、OH、NH2和NR5R6组成的组，其中R5、R6和R
10
如权利要求1中所述。12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R7选自由H、F、C1‑4‑
烷基、C2‑4‑
烯基、C2‑4‑
炔基、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH、C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2和O
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
OH、C2‑4‑
亚炔基
‑
OH和C2‑4‑
亚炔基
‑
NH2组成的组，并且优选地，其中R7选自由H、F、C1‑4‑
烷基、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组。13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R8和R9独立地选自由H、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F、O
‑
C1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地，其中R8和R9独立地选自由H和C1‑4‑
烷基组成的组。14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R
10
选自由H、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F组成的组，并且优选地，其中R
10
选自由H和C1‑4‑
烷基组成的组。15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中R
11
和R
12
独立地选自由H、R
d
、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组，或者，R
11
和R
12
与它们所连接的N一起形成具有4至9个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环基团，或者形成具有7至11个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环螺基团，其中所述杂环基团或杂环螺基团可以取代有1至3个R7基团，并且其中优选地，R
11
和R
12
独立地选自由H、R
d
和C1‑4‑
烷基组成的组，其中R7和R
d
如权利要求1中所述。16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中，R1选自由H、F、Cl、Br、C1‑4‑
烷基、OR5、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、NH
‑
CO
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、NH
‑
CO
‑
NR5R6、NH
‑
COOR5、NHSO2‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
R5、C3‑6‑
环烷基组成的组，其中所述C1‑4‑
烷基和环烷基可以可选地取代有1至3个R7基团，并且优选地选自由H、F、Cl、C1‑4‑
烷基、OR5、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、C3‑6‑
环烷基、苯基和杂环基团组成的组，所述杂环基团具有5或6个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团；R2选自由H、F、Cl、Br、C1‑4‑
烷基、OR5、C1‑4‑
亚烷基
‑
OR5、CN、NR5R6、C1‑4‑
亚烷基
‑
NR5R6、C3‑6‑
环烷基组成的组，其中所述C1‑4‑
烷基、环烷基、苯基或杂环基团可以可选地取代有1至3个R7基团，并且优选地选自由H、F、Cl、OR5、C1‑4‑
烷基和NR5R6组成的组；R3选自由H、F、Cl、Br、OH、NH2和NHC1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地选自由H、F、Cl、OH和NH2组成的组；R
3a
、R
3b
和R
3c
独立地选自由H、F、Cl、Br、OH、NH2和NHC1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地独立地选自由H、F、Cl、OH和NH2组成的组；R4选自由H、F、Cl、Br、OR5、COR
10
、OH、NH2和NR5R6组成的组，并且优选地选自由H、F、Cl、OR5、OH、NH2和NR5R6组成的组；
R7选自由H、F、C1‑4‑
烷基、C2‑4‑
烯基、C2‑4‑
炔基、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH、C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2、O
‑
C1‑4‑
亚烷基
‑
OH、C2‑4‑
亚炔基
‑
OH和C2‑4‑
亚炔基
‑
NH2组成的组，并且优选地选自由H、F、C1‑4‑
烷基、OH、NH2、O
‑
C1‑4‑
烷基、NH
‑
C1‑4‑
烷基、N(C1‑4‑
烷基)2、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组；R8和R9独立地选自由H、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F和O
‑
C1‑4‑
烷基组成的组，并且优选地独立地选自由H和C1‑4‑
烷基组成的组；R
10
选自由H、C1‑4‑
烷基和C1‑4‑
烷基
‑
F组成的组，并且优选地选自由H和C1‑4‑
烷基组成的组；并且R
11
和R
12
独立地选自由H、R
d
、C1‑4‑
烷基、C1‑4‑
烷基
‑
F、C1‑4‑
亚烷基
‑
OH和C1‑4‑
亚烷基
‑
NH2组成的组，或者，R
11
和R
12
与它们所连接的N一起形成具有4至9个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环基团，或者形成具有7至11个环原子且具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的杂环螺基团，其中所述杂环基团或杂环螺基团可以可选地取代有1至3个R7基团，并且其中优选地，R
11
和R
12
独立地选自由H、R
d
和C1‑4‑
烷基组成的组，其中R5、R6和R
d
如权利要求1中所述。17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中Y是CH2。18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Y是NH。19.如权利要求1所述的化合物，其选自由(E)
‑3‑
((2R,3S)
‑3‑
氨基
‑2‑
甲基
‑4‑
氧
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[2,3
‑
b][1,4]二氮杂
‑8‑
基)
‑
N
‑
((7
‑
氨基
‑2‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑
N
‑
甲基丙烯酰胺、(E)
‑3‑
((2R,3S)
‑3‑
氨基
‑2‑
甲基
‑4‑
氧
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[2,3
‑
b][1,4]二氮杂
‑8‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
((3
‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
基)甲基)丙烯酰胺、(E)
‑3‑
(3
‑
乙酰胺基
‑4‑
氧
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
1H
‑
吡啶并[2,3
‑
b][1,4]二氮杂
‑8‑
基)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
((3
‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
基)甲基)丙烯酰胺、(S,E)
‑
N
‑
甲基
‑
N
‑
((2
‑
甲基苯并呋喃
‑3‑
基)甲基)
‑3‑
(4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：德彪药业国际股份公司，
类型：发明
国别省市：