药物组合及其用途制造技术

本发明专利技术披露了新颖的药物组合及其用途。所述药物组合包含具有式(I)的化合物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物；和具有式(II)的化合物、及其药学上可接受的盐或溶剂化物。所述药物组合可用于治疗癌症。物组合可用于治疗癌症。物组合可用于治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
药物组合及其用途


[0001]本专利技术涉及药物组合物及其用途。本专利技术还涉及包含MDM2抑制剂和FLT3抑制剂的组合疗法，用于治疗患有癌症(特别是具有FLT3基因的内部串联重复的癌症)的患者。

技术介绍

[0002]靶向MDM2,恢复AML细胞中至关重要的p53肿瘤抑制功能是治疗AML的新颖方法(Kojima K,Konopleva M,Samudio IJ,等人.Blood[血液]2005,106(9):3150-3159)。急性髓细胞性白血病(AML)是成人白血病中最常见的类型之一。过去十年见证了我们对AML的生物异质性理解的重要进展。
[0003]已在AML中发现FLT3(Fms样酪氨酸激酶3)基因的内部串联重复(ITD)(Kiyoi,H.等人,Internal tandem duplication(ITD)of FLT3 gene is a novel modality of elongation mutation which causes constitutive activation of the product[FLT本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种药物组合，所述药物组合包含：物质M，其中所述物质M是具有式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；和物质N，其中所述物质N是具有式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物；其中，选自由以下各项组成的组：环B是C
4-7
碳环；R1是H、取代或未取代的C
1-4
烷基、取代或未取代的C
3-8
环烷基、取代或未取代的4元至12元杂环烷基、OR
a
或NR
a
R
b
；所述杂环烷基的杂原子独立地选自由以下各项组成的组：氮、氧和硫，所述杂原子的数目是1个至4个；n是0、1或2；R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9和R
10
独立地选自由H、F、Cl、CH3和CF3组成的组；R6是每个R
a
独立地是H、或取代或未取代的C
1-4
烷基；每个R
b
独立地是H、或取代或未取代的C
1-4
烷基；R
c
和R
d
是环B的一个碳原子上的取代基，其中R
c
是H、C
1-3
烷基、C
1-3
亚烷基-OR
a
、OR
a
或卤素；R
d
是H、C
1-3
烷基、C
1-3
亚烷基-OR
a
、OR
a
或卤素；或，R
c
和R
d
与它们所连接的碳一起形成4元至6元螺取代基，所述螺取代基任选地含有氧原子；R
e
是-C(＝O)OR
a
、-C(＝O)NR
a
R
b
或-C(＝O)NHSO2CH3；其中Z是CH或N；
L1是NH、-N＝或CH；L2是-CONH-或-NHCO-；R
15
是H、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、被一个或两个羟基取代的C
1-5
烷基、或苯基；或，R
15
连同L1、L1所连接的碳、Z和环A形成具有结构的部分，其中L1是NH、-N＝或CH；X、Y和Z独立地是N或CH；环D是含有1至3个氮原子的芳香族杂环；R
20
是H、卤素、C
1-5
烷基、C
3-6
环烷基、或被一个或多个F取代的C
1-5
烷基；R
30
是H、卤素、C
1-4
烷基、C
3-6
环烷基、或被一个或多个F取代的C
1-4
烷基；R
50
是H，条件是R
40
是H、(CH2)
m
NR
60
R
70
或(CH2)
m
Het1；R
40
是H，条件是R
50
是H或(CH2)
m
Het2；每个m独立地是0或1；Het1是含有1至3个氮原子的非芳香族杂环；Het2是含1-3个杂原子N、O、S的五元至六元芳香族杂环；其中Het1和Het2的任何碳原子或氮原子任选地被烷基、一个或多个羟基取代的烷基、环烷基或NR
60
R
70
取代；R
60
和R
70
分别独立地是H、C
1-3
烷基、被一个或多个F取代的C
1-3
烷基、或C
3-6
环烷基；或，R
60
和R
70
可以通过C、O、N、S原子进一步形成五-、六-、七-或八-元环状结构。2.如权利要求1所述的药物组合，其中，是和/或，环B是和/或，R
c
和R
d
独立地是H、卤素、OH、CH3、CH2CH3或CH2OH；和/或，n是0或1；和/或，R1是H或CH3；和/或，R2是H；和/或，R3是卤素；和/或，R4是H；和/或，R5是H；和/或，R7是F；和/或，R8、R9和R
10
中的每一个是H；和/或，R
e
是-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2或-C(＝O)NHSO2CH3；和/或，Z是N，L1是NH，R
15
是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，R
15
连同L1、L1所连接的碳、Z和环A一起形成具有结构的部分，所述结
构选自由以下各项组成的组：构选自由以下各项组成的组：和/或，R
20
是H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、F、Cl、Br或CF3；和/或，所述部分是其中R
30
、R
60
、R
70
和Het1是如权利要求1所定义的，Het2是取代的咪唑、取代的噁唑、取代的三唑、取代的噁唑烷或取代的噻唑。3.如权利要求1或2所述的药物组合，其中，环B、R
c
连同R
d
一起形成和/或，R
c
和R
d
是F和F；H和H；OH和CH3；OH和H；CH3和CH3；CH3和OH；H和OH；CH2CH3和CH2CH3；或CH2OH和CH2OH；和/或，是H、CH3或CH2CH3；和/或，R3是Cl；和/或，R6是是和/或，R
30
是H、F、Cl、CF3或叔丁基；和/或，R
40
是是和/或，R
50
是4.如权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，
R
c
和R
d
连同环B一起形成或，R
c
和R
d
连同环B一起形成选自由以下各项组成的组的螺部分：连同环B一起形成选自由以下各项组成的组的螺部分：5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述具有式(II)的化合物具有选自由以下各项组成的组的结构：
其中，X、Y和Z独立地是N或CH；D环含有1至3个氮原子；所述部分是是6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，所述具有式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；3-(2-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；N-(3-(1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-((S)-2,3-二羟丙基氨基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-(二乙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-(叔丁基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-(异丙基胺基)嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺；4-甲基-N-(4-(吗啉代甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；N-(4-((4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；(S)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；
N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-叔丁基-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(3-氯-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；(R)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苯甲酰胺；(S)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；(R)-3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(4-((3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲酰胺；和3-(2-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-N-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，唐秋琼，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：