一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法技术

技术编号:37982230 阅读:9 留言:0更新日期:2023-06-30 09:57
本发明专利技术公开了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。具体的,本发明专利技术公开了一种化合物A9的制备方法,其包括如下反应步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、碱存在下,将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应,得到化合物A4;(2)在溶剂中,在有机酸存在下,将化合物A4与化合物A8进行偶联反应,得到化合物A9。本发明专利技术中所述制备方法具有反应步骤合适,操作简便,反应原料廉价易得,对环境友好,后处理简便,安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。低等优点。低等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员,已涉及造血何非造血肿瘤的发生。已经报道了再神经母细胞瘤何胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的异常表达;并且ALK融合蛋白出现在间变性大细胞淋巴瘤中。ALK融合蛋白的研究也为ALK阳性恶性肿瘤患者提出新处理治疗的可能性。小分子ALK抑制剂具有治疗其中ALK起作用的疾病和病状的治疗潜力,所述疾病和病状包括癌症。
[0003]现有技术中公开了作为ALK抑制剂的化合物A9的制备方法,制备路线如下所示:
[0004][0005]该路线生产周期较长,钯催化剂用料较多,生产成本较高,合成路线复杂。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是现有的ALK抑制剂制备方法生产周期较长,生产成本较高,合成路线复杂,本专利技术提供了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法,所述制备方法具有反应步骤合适,操作简便,反应原料廉价易得,对环境友好,后处理简便,安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。
[0007]本专利技术提供了一种化合物A9的制备方法,其包括如下反应步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、碱存在下,将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应,得到化合物A4;
[0008][0009](2)在溶剂中,在有机酸存在下,将化合物A4与化合物A8进行偶联反应,得到化合物A9;
[0010][0011]X1为OTf、Cl、Br或I;
[0012]X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基;或者,X2和X3连接形成

C(CH3)2‑
C(CH3)2‑

[0013]在一些实施方式中,X1为Br,即为
[0014]在一些实施方式中,X1为OTf、Cl或I;优选为Cl。
[0015]在一些实施方式中,X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基。
[0016]在一些实施方式中,X2和X3连接形成

C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
,即为
[0017]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种,例如,醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂。
[0018]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述醇类溶剂为异丙醇。
[0019]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚。
[0020]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述芳香类溶剂为甲苯。
[0021]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述腈类溶剂为乙腈。
[0022]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。
[0023]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述酰胺类溶剂为N,N

二甲基甲酰胺。
[0024]在一些实施方式中,步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4

20)∶1,例如4.5∶1,19.9∶1或10.0∶1。
[0025]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式。
[0026]在一些实施方式中,步骤(1)中,当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时,所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1。
[0027]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式。
[0028]在一些实施方式中,步骤(1)中,当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时,所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1。
[0029]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述金属催化剂为钯催化剂,例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种,优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2;更优选Pd(PPh3)4。
[0030]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐,例如碳酸钾和/或磷酸钾;优选碳酸钾。
[0031]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1

1.1)∶1,例如1.1∶1,1.05∶1或1.0∶1。
[0032]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01

0.02)∶1,例如0.01∶1或0.02∶1。
[0033]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0

5.0)∶1,例如3.0∶1,4.0∶1或5.0∶1。
[0034]在一些实施方式中,步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9

24)∶1,例如9∶1或9.5∶1。
[0035]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述偶联反应的反应温度为80~120℃,优选80~85℃。
[0036]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述偶联反应在惰性气体保护下进行,例如在氮气保护下进行。
[0037]在一些实施方式中,步骤(1)中,所述偶联反应还包括如下后处理步骤:浓缩(例如旋干)、萃取(例如使用乙酸乙酯和10%碳酸钠溶液)、过滤、除金属催化剂(例如使用N

乙酰

L

半胱氨酸)、滤液浓缩(例如减压浓缩)、洗涤(例如使用10%碳酸钠溶液洗涤)、干燥(例如使用无水硫酸镁干燥)和重结晶(例如使用正庚烷重结晶)。
[0038]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述溶剂为醇类溶剂,例如异丙醇。
[0039]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述有机酸为对甲苯磺酸,例如一水合对甲苯磺酸。
[0040]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1

1.5)∶1,例如1.05∶1。
[0041]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1

1.5)∶1,例如1.2∶1。
[0042]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6

15)ml,例如1g∶8ml。
[0043]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述偶联反应的温度为70

90℃,优选77

83℃。
[0044]在一些实施方式中,步骤(2)中,所述偶联反应在惰性气体保护下进行,例如在氮气保护下进行。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物A9的制备方法,其包括如下反应步骤:(1)在溶剂中,在金属催化剂、碱存在下,将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应,得到化合物A4;(2)在溶剂中,在有机酸存在下,将化合物A4与化合物A8进行偶联反应,得到化合物A9;X1为OTf、Cl、Br或I;X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基;或者,X2和X3连接形成

C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
。2.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个:(1)X1为Br,即为(2)X2和X3连接形成

C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
,即为3.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个:(1)X1为OTf、Cl或I;优选为Cl;(2)X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基。4.如权利要求1~3中任一项所述的化合物A9的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个:(1)步骤(1)中,所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、
酰胺类溶剂和水中的一种或多种;(2)步骤(1)中,所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式;(3)步骤(1)中,所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式;(4)步骤(1)中,所述金属催化剂为钯催化剂;(5)步骤(1)中,所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐;(6)步骤(1)中,所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1

1.1)∶1;(7)步骤(1)中,所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01

0.02)∶1;(8)步骤(1)中,所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0

5.0)∶1;(9)步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9

24)∶1;(10)步骤(1)中,所述偶联反应的反应温度为80~120℃;(11)步骤(1)中,所述偶联反应在惰性气体保护下进行;(12)步骤(1)中,所述偶联反应还包括如下后处理步骤:浓缩、萃取、过滤、除金属催化剂、滤液浓缩、洗涤、干燥和重结晶;(13)步骤(2)中,所述溶剂为醇类溶剂;(14)步骤(2)中,所述有机酸为对甲苯磺酸;(15)步骤(2)中,所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1

1.5)∶1;(16)步骤(2)中,所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1

1.5)∶1;(17)步骤(2)中,所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6

15)ml;(18)步骤(2)中,所述偶联反应的温度为70

90℃;(19)步骤(2)中,所述偶联反应在惰性气体保护下进行;(20)步骤(2)中,所述偶联反应还包括如下后处理步骤:析晶、过滤、洗涤、萃取、减压浓缩、析晶和干燥。5.如权利要求4所述的化合物A9的制备方法,其特征在于,所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个:(1)步骤(1)中,所述溶剂为醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂;(2)步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4

20)∶1;(3)步骤(1)中,所述醇类溶剂为异丙醇;(4)步骤(1)中,所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚;(5)步骤(1)中,所述芳香类溶剂为甲苯;(6)步骤(1)中,所述腈类溶剂为乙腈;(7)步骤(1)中,所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜;(8)步骤(1)中,所述酰胺类溶剂为N,N

二甲基甲酰胺;(9)步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述醇类溶剂与所述水的体积比为4.5∶1,19.9∶1或10.0∶1;(10)步骤(1)中,当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时,所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1;
(11)步骤(1)中,当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时,所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1;(12)步骤(1)中,所述金属催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种,优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2;更优选Pd(PPh3)4;(13)步骤(1)中,所述碱为碳酸钾和/或磷酸钾;优选碳酸钾;(14)步骤(1)中,所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为1.1∶1,1.05∶1或1.0∶1;(15)步骤(1)中,所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为0.01∶1或0.02∶1;(16)步骤(1)中,所述碱与所述化合物A2的摩尔比为3.0∶1,4.0∶1或5.0∶1;(17)步骤(1)中,当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时,所述水与所述化合物A2的摩尔比为9∶1或9.5∶1;(18)步骤(1)中,所述偶联反应的反应温度为80~85℃;(19)步骤(1)中,所述偶联反应在氮气保护下进行;(20)步骤(2)中,所述溶剂为异丙醇;(21)步骤(2)中,所述有机酸为一水合对甲苯磺酸;(22)步骤(2)中,所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比为1.05∶1;(23)步骤(2)中,所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为1.2∶1;(24)步骤(2)中,所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶8ml;(25)步骤(2)中,所述偶联反应的温度为77

83℃;(26)步骤(2)中,所述偶联反应在氮气保护下进行。6.如权利要求1~3中任一项所述的化合物A9的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,还进一步包括以下步骤:在溶剂中,在还原剂的作用下,化合物A1进行还原反应,得到化合物A2或其盐;X1的定义如权利要求1~3中任一项所述。7.如权利要求6所述的化合物A9的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员:许峰钱志维吴天助季风华
申请(专利权)人:亚盛医药集团香港有限公司
类型:发明
国别省市:

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