一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。具体的，本发明专利技术公开了一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；(2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9。本发明专利技术中所述制备方法具有反应步骤合适，操作简便，反应原料廉价易得，对环境友好，后处理简便，安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。低等优点。低等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]间变性淋巴瘤激酶(ALK)是受体酪氨酸激酶的胰岛素受体超家族的成员，已涉及造血何非造血肿瘤的发生。已经报道了再神经母细胞瘤何胶质母细胞瘤中全长ALK受体蛋白的异常表达；并且ALK融合蛋白出现在间变性大细胞淋巴瘤中。ALK融合蛋白的研究也为ALK阳性恶性肿瘤患者提出新处理治疗的可能性。小分子ALK抑制剂具有治疗其中ALK起作用的疾病和病状的治疗潜力，所述疾病和病状包括癌症。
[0003]现有技术中公开了作为ALK抑制剂的化合物A9的制备方法，制备路线如下所示：
[0004][0005]该路线生产周期较长，钯催化剂用料较多，生产成本较高，合成路线复杂。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是现有的ALK抑制剂制备方法生产周期较长，生产成本较高，合成路线复杂，本专利技术提供了一种ALK抑制剂化合物及其中间体的制备方法，所述制备方法具有反应步骤合适，操作简便，反应原料廉价易得，对环境友好，后处理简便，安全风险低、生产周期、生产成本有所降低等优点。
[0007]本专利技术提供了一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；
[0008][0009](2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9；
[0010][0011]X1为OTf、Cl、Br或I；
[0012]X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基；或者，X2和X3连接形成
‑
C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
。
[0013]在一些实施方式中，X1为Br，即为
[0014]在一些实施方式中，X1为OTf、Cl或I；优选为Cl。
[0015]在一些实施方式中，X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基。
[0016]在一些实施方式中，X2和X3连接形成
‑
C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
，即为
[0017]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、酰胺类溶剂和水中的一种或多种，例如，醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂。
[0018]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述醇类溶剂为异丙醇。
[0019]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚。
[0020]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述芳香类溶剂为甲苯。
[0021]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述腈类溶剂为乙腈。
[0022]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜。
[0023]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述酰胺类溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺。
[0024]在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4
‑
20)∶1，例如4.5∶1，19.9∶1或10.0∶1。
[0025]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式。
[0026]在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1。
[0027]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式。
[0028]在一些实施方式中，步骤(1)中，当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1。
[0029]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述金属催化剂为钯催化剂，例如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种，优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2；更优选Pd(PPh3)4。
[0030]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐，例如碳酸钾和/或磷酸钾；优选碳酸钾。
[0031]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1
‑
1.1)∶1，例如1.1∶1，1.05∶1或1.0∶1。
[0032]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01
‑
0.02)∶1，例如0.01∶1或0.02∶1。
[0033]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0
‑
5.0)∶1，例如3.0∶1，4.0∶1或5.0∶1。
[0034]在一些实施方式中，步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9
‑
24)∶1，例如9∶1或9.5∶1。
[0035]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～120℃，优选80～85℃。
[0036]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行。
[0037]在一些实施方式中，步骤(1)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：浓缩(例如旋干)、萃取(例如使用乙酸乙酯和10％碳酸钠溶液)、过滤、除金属催化剂(例如使用N
‑
乙酰
‑
L
‑
半胱氨酸)、滤液浓缩(例如减压浓缩)、洗涤(例如使用10％碳酸钠溶液洗涤)、干燥(例如使用无水硫酸镁干燥)和重结晶(例如使用正庚烷重结晶)。
[0038]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂为醇类溶剂，例如异丙醇。
[0039]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸，例如一水合对甲苯磺酸。
[0040]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1
‑
1.5)∶1，例如1.05∶1。
[0041]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1
‑
1.5)∶1，例如1.2∶1。
[0042]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6
‑
15)ml，例如1g∶8ml。
[0043]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述偶联反应的温度为70
‑
90℃，优选77
‑
83℃。
[0044]在一些实施方式中，步骤(2)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行，例如在氮气保护下进行。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物A9的制备方法，其包括如下反应步骤：(1)在溶剂中，在金属催化剂、碱存在下，将“化合物A2或其盐”与“化合物B3或其盐”进行偶联反应，得到化合物A4；(2)在溶剂中，在有机酸存在下，将化合物A4与化合物A8进行偶联反应，得到化合物A9；X1为OTf、Cl、Br或I；X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基；或者，X2和X3连接形成
‑
C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
。2.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：(1)X1为Br，即为(2)X2和X3连接形成
‑
C(CH3)2‑
C(CH3)2‑
，即为3.如权利要求1所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：(1)X1为OTf、Cl或I；优选为Cl；(2)X2和X3分别独立地为H或C1‑6烷基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：(1)步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂、
酰胺类溶剂和水中的一种或多种；(2)步骤(1)中，所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式；(3)步骤(1)中，所述化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式；(4)步骤(1)中，所述金属催化剂为钯催化剂；(5)步骤(1)中，所述碱为碱金属的碳酸盐和/或碱金属的磷酸盐；(6)步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为(1
‑
1.1)∶1；(7)步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为(0.01
‑
0.02)∶1；(8)步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为(3.0
‑
5.0)∶1；(9)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为(9
‑
24)∶1；(10)步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～120℃；(11)步骤(1)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行；(12)步骤(1)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：浓缩、萃取、过滤、除金属催化剂、滤液浓缩、洗涤、干燥和重结晶；(13)步骤(2)中，所述溶剂为醇类溶剂；(14)步骤(2)中，所述有机酸为对甲苯磺酸；(15)步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比(1
‑
1.5)∶1；(16)步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为(1
‑
1.5)∶1；(17)步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶(6
‑
15)ml；(18)步骤(2)中，所述偶联反应的温度为70
‑
90℃；(19)步骤(2)中，所述偶联反应在惰性气体保护下进行；(20)步骤(2)中，所述偶联反应还包括如下后处理步骤：析晶、过滤、洗涤、萃取、减压浓缩、析晶和干燥。5.如权利要求4所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：(1)步骤(1)中，所述溶剂为醇类溶剂和水的组合、醚类溶剂和水的组合、芳香类溶剂、腈类溶剂、亚砜类溶剂或酰胺类溶剂；(2)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为(4
‑
20)∶1；(3)步骤(1)中，所述醇类溶剂为异丙醇；(4)步骤(1)中，所述醚类溶剂为二氧六环和/或甲醚；(5)步骤(1)中，所述芳香类溶剂为甲苯；(6)步骤(1)中，所述腈类溶剂为乙腈；(7)步骤(1)中，所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；(8)步骤(1)中，所述酰胺类溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺；(9)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述醇类溶剂与所述水的体积比为4.5∶1，19.9∶1或10.0∶1；(10)步骤(1)中，当所述化合物A2的盐为所述化合物A2的盐酸盐形式时，所述化合物A2与盐酸的摩尔比为1∶1；
(11)步骤(1)中，当化合物B3的盐为所述化合物B3的盐酸盐形式时，所述化合物B3与盐酸的摩尔比为1∶1；(12)步骤(1)中，所述金属催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(OAc)2和Pd(PPh3)4中的一种或多种，优选Pd(PPh3)4和/或Pd(OAc)2；更优选Pd(PPh3)4；(13)步骤(1)中，所述碱为碳酸钾和/或磷酸钾；优选碳酸钾；(14)步骤(1)中，所述化合物B3与所述化合物A2的摩尔比为1.1∶1，1.05∶1或1.0∶1；(15)步骤(1)中，所述金属催化剂与所述化合物A2的摩尔比为0.01∶1或0.02∶1；(16)步骤(1)中，所述碱与所述化合物A2的摩尔比为3.0∶1，4.0∶1或5.0∶1；(17)步骤(1)中，当所述溶剂为醇类溶剂和水的组合时，所述水与所述化合物A2的摩尔比为9∶1或9.5∶1；(18)步骤(1)中，所述偶联反应的反应温度为80～85℃；(19)步骤(1)中，所述偶联反应在氮气保护下进行；(20)步骤(2)中，所述溶剂为异丙醇；(21)步骤(2)中，所述有机酸为一水合对甲苯磺酸；(22)步骤(2)中，所述化合物A8与所述化合物A4的摩尔比为1.05∶1；(23)步骤(2)中，所述有机酸与所述化合物A4的摩尔比为1.2∶1；(24)步骤(2)中，所述化合物A4与所述溶剂的质量体积比为1g∶8ml；(25)步骤(2)中，所述偶联反应的温度为77
‑
83℃；(26)步骤(2)中，所述偶联反应在氮气保护下进行。6.如权利要求1～3中任一项所述的化合物A9的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，还进一步包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂的作用下，化合物A1进行还原反应，得到化合物A2或其盐；X1的定义如权利要求1～3中任一项所述。7.如权利要求6所述的化合物A9的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：许峰，钱志维，吴天助，季风华，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：