某些化学组合物及其使用方法技术

本公开内容提供了CDK9抑制剂。还提供了治疗疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的对象施用本文公开的CDK9抑制剂之一。在一些实施方案中，待治疗的疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，该疾病或病症是肝癌。该疾病或病症是肝癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】某些化学组合物及其使用方法
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年5月15日提交的美国临时申请号63/025,474的权益，其通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]尽管已取得进展，但癌症的治疗仍然相对困难。诸如化学疗法的全身治疗可能有毒并且对患者具有负面副作用。虽然CDK9抑制剂已显示出作为小分子癌症治疗剂的前景，但其潜在效用受到对癌组织靶向性差以及由此导致的外周暴露的限制。因此，需要开发CDK9抑制剂作为具有改进靶向性的小分子癌症治疗剂。

技术实现思路

[0003]在一方面，本文提供了式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A选自C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；X1选自N和CR
11
；X2选自N和CR
12
；X3选自N和CR
13
；X4选自N和CR
14
；R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R2选自卤素、
‑
>CN、
‑
OR
18
、
‑
SOR
15
、
‑
SO2R
15
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
、
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R3选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
SOR
15
、
‑
SO2R
15
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C
(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
、
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R4选自C1‑6烷基、C2‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基、
‑
O(C0‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C0‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C0‑4烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C0‑4烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)OR
18
、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)NR
19
SO2R
15
、
‑
O(C0‑4烷基)SO
2 NR
19
C(O)R
18
、
‑
O(C3‑6环烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C3‑6环烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C3‑6环烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C(O)OR
18
、
‑
(C1‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
(C1‑4烷基)C6‑
10
芳基、
‑
(C1‑4烷基)(6元至10元杂芳基)和
‑
(C1‑4烷基)C(O)OR
18
；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自C1‑4烷基、氧代、卤素、
‑
OR
18
、
‑
CN、
‑
NR
16
R
17
、
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A选自C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；X1选自N和CR
11
；X2选自N和CR
12
；X3选自N和CR
13
；X4选自N和CR
14
；R1选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R2选自卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
SOR
15
、
‑
SO2R
15
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
、
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R3选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
SOR
15
、
‑
SO2R
15
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
、
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R4选自C1‑6烷基、C2‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基、
‑
O(C0‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C0‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C0‑4烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C0‑4烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)OR
18
、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)NR
19
SO2R
15
、
‑
O(C0‑4烷基)SO2NR
19
C(O)R
18
、
‑
O(C3‑6环烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C3‑6环烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C3‑6环烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C(O)OR
18
、
‑
(C1‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
(C1‑4烷基)C6‑
10
芳基、
‑
(C1‑4烷基)(6元至10元杂芳基)和
‑
(C1‑4烷基)C(O)OR
18
；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1‑4烷基、氧代、
卤素、
‑
OR
18
、
‑
CN、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
(C1‑4烷基)OC(O)(C1‑4烷基)、
‑
(C1‑4烷基)OC(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
和
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
；并且R4’
和R
4”各自独立地选自H、C1‑6烷基、C2‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基、
‑
O(C0‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C0‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C0‑4烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C0‑4烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)OR
18
、
‑
O(C0‑4烷基)C(O)NR
19
SO2R
15
、
‑
O(C0‑4烷基)SO2NR
19
C(O)R
18
、
‑
O(C3‑6环烷基)C3‑6环烷基、
‑
O(C3‑6环烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C6‑
10
芳基、
‑
O(C3‑6环烷基)(6元至10元杂芳基)、
‑
O(C3‑6环烷基)C(O)OR
18
、
‑
(C1‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
(C1‑4烷基)C6‑
10
芳基和
‑
(C1‑4烷基)(6元至10元杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、
‑
CN、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
(C1‑4烷基)OC(O)(C1‑4烷基)、
‑
(C1‑4烷基)OC(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
和
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
；或者R3是H；并且R4、R4’
和R
4”与它们所连接的碳原子一起形成
‑
C(O)R
18
或6元至10元杂芳基；R5选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R6和R7各自独立地选自H、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基、
‑
(C1‑4烷基)C3‑6环烷基、
‑
(C1‑4烷基)(3元至10元杂环烷基)、
‑
(C1‑4烷基)C6‑
10
芳基和
‑
(C1‑4烷基)(6元至10元杂芳基)；其中每个烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的3元至10元杂环烷基，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R8和R9各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
SOR
15
、
‑
SO2R
15
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、
‑
NR
19
C(O)NR
16
R
17
、
‑
NR
19
SO2R
15
、
‑
NR
19
SO2NR
16
R
17
、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C1‑6杂烷基和C1‑6卤代烷基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；每个R
10
独立地选自卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；R
11
、R
12
、R
13
和R
14
各自独立地选自H、卤素、
‑
CN、
‑
OR
18
、
‑
NR
16
R
17
、
‑
C(O)NR
16
R
17
、
‑
SO2NR
16
R
17
、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
NR
19
C(O)R
18
、C1‑6烷基、C1‑6杂烷基、C1‑6卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基；其中每个烷基、环烷基和杂环烷基独立地任选地被一个或多个取
代基取代，所述取代基选自氧代、卤素、
‑
OR
18
、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
CN和
‑
NR
20
R
21
；每个R
15
独立地选自C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基和6元至10元杂芳基；每个R
16
和R
17
独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基；或者R
16
和R
17
可以与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环烷基；每个R
18
独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基；每个R
19
独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基和C3‑6环烷基；每个R
20
和R
21
独立地选自H、C1‑4烷基、C1‑4杂烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、6元至10元杂芳基；或者R
20
和R
21
可以与它们所连接的氮原子一起形成3元至10元杂环烷基；并且n是0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自C3‑6环烷基和3元至10元杂环烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中环A是C3‑6环烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中环A选自：5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中环A选自：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中环A选自：7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中环A选自：8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中X1、X...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈，
申请(专利权)人：奧基生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：