【技术实现步骤摘要】
一种药物组合及其用途
[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种包含胚胎外胚层发育(EED)抑制剂和一种或多种抗癌剂的药物组合物，以及该组合物治疗疾病的用途，本专利技术还涉及包含该组合的药物组合物或试剂盒。
技术介绍
[0002]增殖性疾病对现代社会构成严重威胁。癌性生长由于其独特的特征，无法控制的细胞增殖、侵入局部甚至远程组织的能力、缺乏分化、缺乏可检测的症状以及缺乏有效的治疗和预防，对现代医学提出了严峻的挑战。全世界每年有超过1000万人被诊断出患有癌症，癌症每年导致600万人死亡，占全球死亡人数的12％。
[0003]已经开发了许多针对不同靶点的癌症治疗药物，包括靶向药物(例如，针对胚胎外胚层发育(EED)的药物、ALK、CDK4/6、MEK、MDM2、HDAC、PD
‑
1、PARP、VEGF、BCR
‑
ABL、Bcl
‑
2抑制剂等)，然而，对于哪些特定的靶向药物和哪些特定结构的化合物在癌症治疗中更有效，仍然存在很大的不确定性。此外，一些单独使用的药物往往存在药效不足、剂量过大、耐药问题等问题。与单独使用药物相比，药物组合物具有许多潜在的优势。特别是针对多个不同靶点的药物组合可以减少每种药物的剂量，避免出现单药耐药，经过精心筛选的组合可以进一步产生协同效应，从而提高癌症治疗的有效性。
[0004]因此，克服靶向药物以及其他抗癌试剂的耐药性，提高疗效是药物研发的主要目标，癌症治疗领域持续的迫切需要提高单药和药物组合物的疗效和/或降低耐药性...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物组合，包含胚胎外胚层发育(EED)抑制剂和一种或多种抗癌试剂。2.根据权利要求1所述的药物组合，其中所述一种或多种抗癌试剂选自ALK抑制剂、BCR
‑
ABL抑制剂、MDM2抑制剂、Bcl
‑
2抑制剂和其他抑制剂。3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中所述EED抑制剂为式I化合物：其中：R1是芳烷基；R2选自氢和C1‑
C4烷基；R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成式I
‑
A、I
‑
B或I
‑
C的基团：X选自
‑
C(R
5a
)(R
5b
)
‑
,
‑
C(＝O)
‑
,和
‑
S(＝O)2‑
；R
5a
和R
5b
独立的选自氢和C1‑
C4烷基；Y选自
‑
C(R
6a
)(R
6b
)
‑
,
‑
S
‑
,
‑
O
‑
,以及
‑
N(R7)
‑
；Z为
‑
C(R
6c
)(R
6d
)
m
‑
；R
6a
和R
6b
独立的选自氢和C1‑
C4烷基；每个R
6c
和R
6d
独立的选自氢和C1‑
C4烷基；m是0,1,或2；R7选自氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、任选取代的C3‑
C8环烷基、任选取代的C4‑
C8杂环基、羟烷基、(烷氧基)烷基、(环烷基)烷基和(杂环)烷基；R
8a
,R
8b
和R
8c
独立地选自氢、卤素、C1‑
C4烷基、C1‑
C4卤代烷基、C1‑
C4烷氧基和烷基磺酰基；是稠合苯基、稠合5元杂芳基或稠合6元杂芳基；是任选取代的稠合3至8元环烷基或任选取代的稠合4至8元杂环基；是任选取代的稠合4至8元杂环基；用表示的键连接在式I的R3位置，用“*”表示的键连接在式I的R4位置；和是单键或双键，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求3所述的药物组合，其中所述EED抑制剂是式II化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求3
‑
4中任一项所述的药物组合，其中Z为
‑
CH2‑
，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。6.根据权利要求3
‑
5中任一项所述的药物组合，其中X为
‑
C(＝O)
‑
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求3
‑
6中任一项所述的药物组合，其中Y为
‑
N(R7)
‑
，优选R7选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和任选取代的C3‑
C8环烷基，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。8.根据权利要求3所述的药物组合，其中所述EED抑制剂选自：4
‑
乙基
‑
12
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
2,4,8,11,12a
‑
五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3
‑
cd]茚
‑3‑
酮；12
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑4‑
(2,2,2
‑
三氟乙基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
2,4,8,11,12a
‑
五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3
‑
cd]茚
‑3‑
酮；4
‑
环丙基
‑
12
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
2,4,8,11,12a
‑
五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3
‑
cd]茚
‑3‑
酮；12
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑4‑
异丙基
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
2,4,8,11,12a
‑
五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3
‑
cd]茚
‑3‑
酮；和11
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑6‑
甲基
‑
4H
‑3‑
硫杂
‑
2,5,10,11a
‑
四氮杂二苯并[cd,f]薁
‑
3,3
‑
二氧化物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。9.根据权利要求3所述的药物组合，其中，所述EED抑制剂是：12
‑
(((5
‑
氟
‑
2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)甲基)氨基)
‑4‑
异丙基
‑7‑
(三氟甲基)
‑
4,5
‑
二氢
‑
3H
‑
2,4,8,11,12a
‑
五氮杂苯并[4,5]环辛并[1,2,3
‑
cd]茚
‑3‑
酮，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。10.根据权利要求2至9中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述ALK抑制剂为：5
‑
氯
‑
N2‑
(2
‑
异丙氧基
‑5‑
甲基
‑4‑
(1
‑
(四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)
‑
1,2,3,6
‑
四氢吡啶
‑4‑
基)
苯基)
‑
N4‑
(2
‑
(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶
‑
2,4
‑
二胺，或其药学上可接受的盐或水合物。11.根据权利要求2至10中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述BCR
‑
ABL抑制剂为式(A)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中，R1是氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基、C1‑
C4烷氧基或苯基；和R2是氢、C1‑
C4烷基、C3‑
C6环烷基或卤素。12.根据权利要求11所述的药物组合，其特征在于，所述BCR
‑
ABL抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：13.根据权利要求2
‑
12中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述MDM2抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：14.根据权利要求2
‑
13中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述Bcl
‑
2抑制剂为具有如下结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合，用于在个体中治疗或抑制癌症、降低其严重性、降低其风险或抑制其转移，其中所述癌症优选为膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌(包括结直肠癌)、食管癌、食管鳞状细胞癌、头颈癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和肺鳞状细胞癌)、间皮瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、神经涡轮电荷瘤(neuroturbo chargeoma)、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、肉瘤(包括骨肉瘤)、皮肤癌、鳞状细胞癌、梭形细胞癌、胃癌,睾丸癌,甲状腺癌,子宫癌,间皮瘤,神经母细胞瘤,胆管癌,平滑肌肉瘤,脂肪肉瘤,鼻咽癌、神经内分泌癌、卵巢癌、唾液腺癌、梭形细胞癌引起的转移、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和血液系统恶性肿瘤，如急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、葡萄膜黑色素瘤、胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤；优选地，所述癌症为间皮瘤、神经母细胞瘤、非小细胞肺癌、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌、卵巢癌、葡萄膜黑色素瘤、结肠癌和肝癌；进一步优选地，所述癌症为间皮瘤(包括胸膜间皮瘤、腹膜间皮瘤、野生型BAP1间皮瘤和BAP1突变型间皮瘤)、前列腺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(包括EZH2突变DLBCL和EZH2突变Bcl
‑
2易位DLBCL)。16.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：翟一帆，杨大俊，方东，朱赛杰，陶然，朱恒锐，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。