含氮杂环化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用。具体地，本发明专利技术公开了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物具有较好的SHP2抑制活性和/或肿瘤细胞抑制活性。活性。活性。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]SHP2是由PTPN11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2在大多数组织中广泛表达，参与各种生长因子及细胞介素的信号传导路径，在细胞增殖、迁移、分化、死亡等方面发挥着重要的调控作用。目前已知SHP2与人类多种疾病相关，如努南综合征、豹皮综合征、糖尿病、神经母细胞瘤、黑素瘤、青少年白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性骨髓白血病、HER2阳性乳癌、三阴性乳癌、乳腺管癌、侵袭性乳腺管癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、嗜中性白血球减少症及全身性红斑性狼疮症等等，SHP2抑制剂将有望用于治疗这些疾病。
[0003]已有一些专利申请公开了SHP2抑制剂，包括CN111825700A、WO2019158019A1、WO2020094104A1、WO2021148010A1、WO2021115286A1、CN112166110A、WO2021143680A1。一些SHP2抑制剂已进入临床试验阶段，包括RMC
‑
4630，JAB
‑
3068、JAB
‑
3312和TNO
‑
155。
[0004]虽然SHP2的研究已经取得一定的进展，但是目前仍未有行之有效的药物上市，仍有必要继续研究和开发新的SHP2抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是已知的SHP2抑制剂结构种类较少，从而本专利技术提供了一种新结构的SHP2抑制剂。具体地，本专利技术提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其具有较好的SHP2抑制活性和/或肿瘤细胞抑制活性。
[0006]本专利技术提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，X为CH或N；
[0009]B为B为
[0010]其中上述结构的a端与L连接，b端与式I结构中的N原子连接；
[0011]B1为O、S、NH或NR
b1
；R
b1
为C1‑
C4烷基；
[0012]B3为H、NH2或C1‑
C4烷基；
[0013]B4、B7、B8、B
11
、B
12
、B
14
、B
16
、B
18
、B
20
和B
22
各自独立地为CH或N；
[0014]B5为N或CR
b5
；R
b5
为H或C1‑
C4烷基；
[0015]B6为H、NH2或C1‑
C4烷基；
[0016]B9为H、OH或C1‑
C4烷基；
[0017]B
10
为H、NH2、卤素或C1‑
C4烷基；
[0018]B
13
为H或卤素；
[0019]B
15
为H或C1‑
C4烷基；
[0020]B
17
为H、卤素、CN、C1‑
C4烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OH；
[0021]B
19
为H或NH2；
[0022]B
21
为O、NH或NR
b21
；R
b21
为C1‑
C4烷基；
[0023]L为单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(R1)
‑
、
‑
C(R1)(R2)
‑
或
[0024]每个R1和R2各自独立地为C1‑
C4烷基；
[0025]A为饱和或部分不饱和的3
‑
10元环烃基、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、萘基或8
‑
10元稠杂芳基；所述3
‑
10元环烃基、3
‑
10元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、萘基和8
‑
10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代；
[0026]n为1、2、3、4或5；
[0027]每个R3各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、m个R
3a
取代的C1‑
C4烷基或者m个R
3b
取代的C1‑
C4烷氧基；
[0028]每个m独立地为1、2、3、4或5；
[0029]每个R
3a
和R
3b
各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH或氰基；
[0030]所述3
‑
10元杂环基、5
‑
6元杂芳基和8
‑
10元稠杂芳基中的杂原子个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S。
[0031]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I所示化合物中，B为
[0032]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I所示化合物中，B为
[0033]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I所示化合物中，当B为时，可以为可以为
[0034][0035]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I所示化合物中，当B为时，可以为可以为
[0036]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I所示化合物中，当B为
时，为为
[0037]在一些实施方案中，所述的式I所示化合物具有如下式I
‑
1至I
‑
11中任一式所示结构：
[0038][0039][0040]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I或I
‑
3所示化合物中，R
b5
为H或C1‑
C4烷基，例如H或甲基。
[0041]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I或I
‑
4所示化合物中，B3为H或C1‑
C4烷基，例如H或甲基。
[0042]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I或I
‑
9所示化合物中，B3为NH2。
[0043]在一些实施方案中，如前任一方案所述的式I或I
‑
10所示化合物中，R
b1
为C1‑
C4烷基，例如甲基、乙基或异丙基。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐：其中，X为CH或N；B为B为B为其中上述结构的a端与L连接，b端与式I结构中的N原子连接；B1为O、S、NH或NR
b1
；R
b1
为C1‑
C4烷基；B3为H、NH2或C1‑
C4烷基；B4、B7、B8、B
11
、B
12
、B
14
、B
16
、B
18
、B
20
和B
22
各自独立地为CH或N；B5为N或CR
b5
；R
b5
为H或C1‑
C4烷基；B6为H、NH2或C1‑
C4烷基；B9为H、OH或C1‑
C4烷基；B
10
为H、NH2、卤素或C1‑
C4烷基；B
13
为H或卤素；B
15
为H或C1‑
C4烷基；B
17
为H、卤素、CN、C1‑
C4烷基或
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
OH；B
19
为H或NH2；B
21
为O、NH或NR
b21
；R
b21
为C1‑
C4烷基；L为单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(R1)
‑
、
‑
C(R1)(R2)
‑
或每个R1和R2各自独立地为C1‑
C4烷基；A为饱和或部分不饱和的3
‑
10元环烃基、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、萘基或8
‑
10元稠杂芳基；所述3
‑
10元环烃基、3
‑
10元杂环基、苯基、5
‑
6元杂芳基、萘基和8
‑
10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代；n为1、2、3、4或5；每个R3各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、m个R
3a
取代的
C1‑
C4烷基或者m个R
3b
取代的C1‑
C4烷氧基；每个m独立地为1、2、3、4或5；每个R
3a
和R
3b
各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH或氰基；所述3
‑
10元杂环基、5
‑
6元杂芳基和8
‑
10元稠杂芳基中的杂原子个数为1、2、3或4个，每个杂原子独立地为N、O或S。2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示化合物满足以下条件中的一项或多项，(1)B为(1)B为(2)L为单键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
CH(R1)
‑
、
‑
C(R1)(R2)
‑
或(3)A为饱和或部分不饱和的3
‑
10元环烃基、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环基、苯基、萘基、5
‑
6元杂芳基、8
‑
10元稠杂芳基，所述饱和或部分不饱和的3
‑
10元环烃基、饱和或部分不饱和的3
‑
10元杂环基、苯基、萘基、5
‑
6元杂芳基、8
‑
10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代；(4)n为1、2或3；(5)每个R3各自独立地为F、Cl、Br、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或羟甲基；(6)X为CH或N。3.如权利要求1或2所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I所示化合物满足以下条件中...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡建涛，陈建勇，何宝林，赵雷磊，朱研，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：