含氮杂环化合物及其制备方法和应用技术

技术编号:38810473 阅读:14 留言:0更新日期:2023-09-15 19:49
本发明专利技术公开了一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用。具体地,本发明专利技术公开了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物具有较好的SHP2抑制活性和/或肿瘤细胞抑制活性。活性。活性。

【技术实现步骤摘要】
含氮杂环化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]SHP2是由PTPN11基因编码的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶。SHP2在大多数组织中广泛表达,参与各种生长因子及细胞介素的信号传导路径,在细胞增殖、迁移、分化、死亡等方面发挥着重要的调控作用。目前已知SHP2与人类多种疾病相关,如努南综合征、豹皮综合征、糖尿病、神经母细胞瘤、黑素瘤、青少年白血病、青少年骨髓单核细胞性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、急性骨髓白血病、HER2阳性乳癌、三阴性乳癌、乳腺管癌、侵袭性乳腺管癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌、嗜中性白血球减少症及全身性红斑性狼疮症等等,SHP2抑制剂将有望用于治疗这些疾病。
[0003]已有一些专利申请公开了SHP2抑制剂,包括CN111825700A、WO2019158019A1、WO2020094104A1、WO2021148010A1、WO2021115286A1、CN112166110A、WO2021143680A1。一些SHP2抑制剂已进入临床试验阶段,包括RMC

4630,JAB

3068、JAB

3312和TNO

155。
[0004]虽然SHP2的研究已经取得一定的进展,但是目前仍未有行之有效的药物上市,仍有必要继续研究和开发新的SHP2抑制剂。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是已知的SHP2抑制剂结构种类较少,从而本专利技术提供了一种新结构的SHP2抑制剂。具体地,本专利技术提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐,其具有较好的SHP2抑制活性和/或肿瘤细胞抑制活性。
[0006]本专利技术提供了一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐:
[0007][0008]其中,X为CH或N;
[0009]B为B为
[0010]其中上述结构的a端与L连接,b端与式I结构中的N原子连接;
[0011]B1为O、S、NH或NR
b1
;R
b1
为C1‑
C4烷基;
[0012]B3为H、NH2或C1‑
C4烷基;
[0013]B4、B7、B8、B
11
、B
12
、B
14
、B
16
、B
18
、B
20
和B
22
各自独立地为CH或N;
[0014]B5为N或CR
b5
;R
b5
为H或C1‑
C4烷基;
[0015]B6为H、NH2或C1‑
C4烷基;
[0016]B9为H、OH或C1‑
C4烷基;
[0017]B
10
为H、NH2、卤素或C1‑
C4烷基;
[0018]B
13
为H或卤素;
[0019]B
15
为H或C1‑
C4烷基;
[0020]B
17
为H、卤素、CN、C1‑
C4烷基或

C1‑
C4亚烷基

OH;
[0021]B
19
为H或NH2;
[0022]B
21
为O、NH或NR
b21
;R
b21
为C1‑
C4烷基;
[0023]L为单键、

O



S



NH



N(R1)



CH2‑


CH(R1)



C(R1)(R2)


[0024]每个R1和R2各自独立地为C1‑
C4烷基;
[0025]A为饱和或部分不饱和的3

10元环烃基、饱和或部分不饱和的3

10元杂环基、苯基、5

6元杂芳基、萘基或8

10元稠杂芳基;所述3

10元环烃基、3

10元杂环基、苯基、5

6元杂芳基、萘基和8

10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代;
[0026]n为1、2、3、4或5;
[0027]每个R3各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、m个R
3a
取代的C1‑
C4烷基或者m个R
3b
取代的C1‑
C4烷氧基;
[0028]每个m独立地为1、2、3、4或5;
[0029]每个R
3a
和R
3b
各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH或氰基;
[0030]所述3

10元杂环基、5

6元杂芳基和8

10元稠杂芳基中的杂原子个数为1、2、3或4个,每个杂原子独立地为N、O或S。
[0031]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I所示化合物中,B为
[0032]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I所示化合物中,B为
[0033]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I所示化合物中,当B为时,可以为可以为
[0034][0035]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I所示化合物中,当B为时,可以为可以为
[0036]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I所示化合物中,当B为
时,为为
[0037]在一些实施方案中,所述的式I所示化合物具有如下式I

1至I

11中任一式所示结构:
[0038][0039][0040]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I或I

3所示化合物中,R
b5
为H或C1‑
C4烷基,例如H或甲基。
[0041]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I或I

4所示化合物中,B3为H或C1‑
C4烷基,例如H或甲基。
[0042]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I或I

9所示化合物中,B3为NH2。
[0043]在一些实施方案中,如前任一方案所述的式I或I

10所示化合物中,R
b1
为C1‑
C4烷基,例如甲基、乙基或异丙基。
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐:其中,X为CH或N;B为B为B为其中上述结构的a端与L连接,b端与式I结构中的N原子连接;B1为O、S、NH或NR
b1
;R
b1
为C1‑
C4烷基;B3为H、NH2或C1‑
C4烷基;B4、B7、B8、B
11
、B
12
、B
14
、B
16
、B
18
、B
20
和B
22
各自独立地为CH或N;B5为N或CR
b5
;R
b5
为H或C1‑
C4烷基;B6为H、NH2或C1‑
C4烷基;B9为H、OH或C1‑
C4烷基;B
10
为H、NH2、卤素或C1‑
C4烷基;B
13
为H或卤素;B
15
为H或C1‑
C4烷基;B
17
为H、卤素、CN、C1‑
C4烷基或

C1‑
C4亚烷基

OH;B
19
为H或NH2;B
21
为O、NH或NR
b21
;R
b21
为C1‑
C4烷基;L为单键、

O



S



NH



N(R1)



CH2‑


CH(R1)



C(R1)(R2)

或每个R1和R2各自独立地为C1‑
C4烷基;A为饱和或部分不饱和的3

10元环烃基、饱和或部分不饱和的3

10元杂环基、苯基、5

6元杂芳基、萘基或8

10元稠杂芳基;所述3

10元环烃基、3

10元杂环基、苯基、5

6元杂芳基、萘基和8

10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代;n为1、2、3、4或5;每个R3各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH、氰基、C1‑
C4烷基、C1‑
C4烷氧基、m个R
3a
取代的
C1‑
C4烷基或者m个R
3b
取代的C1‑
C4烷氧基;每个m独立地为1、2、3、4或5;每个R
3a
和R
3b
各自独立地为F、Cl、Br、I、NH2、OH或氰基;所述3

10元杂环基、5

6元杂芳基和8

10元稠杂芳基中的杂原子个数为1、2、3或4个,每个杂原子独立地为N、O或S。2.如权利要求1所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的式I所示化合物满足以下条件中的一项或多项,(1)B为(1)B为(2)L为单键、

O



S



NH



N(R1)



CH2‑


CH(R1)



C(R1)(R2)

或(3)A为饱和或部分不饱和的3

10元环烃基、饱和或部分不饱和的3

10元杂环基、苯基、萘基、5

6元杂芳基、8

10元稠杂芳基,所述饱和或部分不饱和的3

10元环烃基、饱和或部分不饱和的3

10元杂环基、苯基、萘基、5

6元杂芳基、8

10元稠杂芳基上的氢原子是未取代的或者被n个R3取代;(4)n为1、2或3;(5)每个R3各自独立地为F、Cl、Br、NH2、OH、氰基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或羟甲基;(6)X为CH或N。3.如权利要求1或2所述的式I所示化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述的式I所示化合物满足以下条件中...

【专利技术属性】
技术研发人员:胡建涛陈建勇何宝林赵雷磊朱研
申请(专利权)人:亚盛医药集团香港有限公司
类型:发明
国别省市:

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