N-(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及一种N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，是组织稳态的必需生物学过程。在哺乳动物中，它已被证明可以调节早期胚胎发育。在生命的晚期，细胞死亡是一种默认机制，通过该机制除去潜在危险细胞，例如携带癌症缺陷的细胞。已知几种凋亡途径。最重要的凋亡途径之一涉及Bcl
‑
2蛋白家族，其是细胞凋亡的线粒体(也称为“内在”)途径的关键调节剂。
[0003]失调的凋亡途径涉及许多重要疾病的病理学，例如神经变性病症(上调的细胞凋亡)，例如阿尔茨海默氏病；和增殖性疾病(下调的细胞凋亡)，例如癌症、自身免疫疾病和促血栓形成病症。下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl
‑
2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL在许多癌细胞类型中过表达下调的细胞凋亡(更具体地，Bcl
‑
2蛋白质家族)可能参与癌性恶性肿瘤的发作。研究表明，例如，抗凋亡蛋白Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL在许多癌细胞类型中过表达。癌细胞的存活归因于由一种或多种抗凋亡Bcl
‑
2蛋白家族成员的过表达引起的凋亡途径的失调。鉴于Bcl
‑
2蛋白家族在调节癌细胞和正常细胞(即非癌细胞)细胞凋亡中的重要作用，以及Bcl
‑
2家族蛋白表达的公认的细胞间类型可变性，因此有利于具有小分子抑制剂，其选择性地靶向并优选结合一种类型或一部分抗凋亡Bcl
‑
2蛋白，例如，与在某种癌症类型中过表达的抗凋亡Bcl
‑
2家族成员结合。
[0004]其中报道的N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物，(S)
‑
N
‑
((4
‑
(((1,4
‑
二氧
‑2‑
基)甲基)氨基)
‑3‑
硝基苯基)磺酰基)
‑2‑
((1H
‑
吡咯[2,3
‑
b]吡啶
‑5‑
基)氧)
‑4‑
(4
‑
((6
‑
(4
‑
氯苯基)螺[3.5]非
‑6‑
烯
‑7‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酰胺(简称化合物6)是一种有效的Bcl
‑
2抑制剂。现有技术中尚没有N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物有关物质的报道。在新药研发过程中，对有关物质进行研究具有重要意义。有关物质研究是药品质量研究和制剂研究中的重要内容，其含量能够直接反应药品的纯度，进而影响药物的安全性评价。因此，对N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质进行研究迫在眉睫。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种N
‑
(苯基磺酰基)苯甲酰胺类化合物的有关物质、其制备方法和应用，该制备方法收率较高、操作简便、适用于工业化生产。
[0006]本专利技术提供了一种化合物3的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物2与化合物C进行如下所示的Buchwald
‑
Hartwig偶联反应，得到化合物3；
[0007][0008]在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述钯催化剂可为本领域此类反应常规的钯催化剂，例如为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯)咪唑
‑2‑
叉](3
‑
氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)。所述化合物2与所述钯催化剂的摩尔比可为1：(0.01
‑
0.5)，优选为1：(0.04
‑
0.2)。
[0009]在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述碱可为本领域此类反应常规的碱，例如无机碱、有机碱或其混合。所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合。所述有机碱可为R
m1
OM1、(M2)N(R
n1
R
n2
)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；R
n1
和R
n2
独立地为C1‑
C4烷基或
‑
Si(R
s1
R
s2
R
s3
)，R
m1
、R
s1
、R
s2
和R
s3
独立地为C1‑
C5烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合。所述化合物2与所述碱的摩尔比可为1：(3
‑
10)，优选为1：(5
‑
8)。
[0010]在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述有机溶剂可为本领域此类反应常规的溶剂，例如可为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂。所述混合溶剂中各溶剂的量可不作具体限定，其中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1
‑
10)：1，例如2.6：1。所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷或其混合。所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合。所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合。所述溶剂与化合物2的质量比可为(5
‑
15)：1，例如11：1。
[0011]在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述化合物2与化合物C的摩尔比可为1：(1
‑
3)，优选为1：(1.1
‑
1.5)。
[0012]在某些实施方案中，化合物3的制备方法中，所述Buchwald
‑
Hartwig偶联反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，例如40
‑
100℃，优选为65
‑
75℃。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物3的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物2与化合物C进行如下所示的Buchwald
‑
Hartwig偶联反应，得到化合物3；2.如权利要求1所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的Buchwald
‑
Hartwig偶联反应满足下述条件中的一种或多种：(1)所述钯催化剂为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯)咪唑
‑2‑
叉](3
‑
氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，例如二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)；(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为R
m1
OM1、(M2)N(R
n1
R
n2
)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；R
n1
和R
n2
独立地为C1‑
C4烷基或
‑
Si(R
s1
R
s2
R
s3
)，R
m1
、R
s1
、R
s2
和R
s3
独立地为C1‑
C5烷基；例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；(3)所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；所述混合溶剂中，芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1
‑
10)：1，例如2.6：1；(4)所述化合物2与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01
‑
0.5)，优选为1：(0.04
‑
0.2)；(5)所述化合物2与所述碱的摩尔比为1：(3
‑
10)，优选为1：(5
‑
8)；(6)所述化合物2与所述化合物C的摩尔比为1：(1
‑
3)，优选为1：(1.1
‑
1.5)；(7)所述溶剂与所述化合物2的质量比为(5
‑
15)：1，例如11：1；(8)所述偶联反应的温度为40
‑
100℃，优选为65
‑
75℃；(9)所述偶联反应在气体保护下进行；所述的气体保护中的气体可为氮气、氦气或氩气。3.如权利要求1
‑
2任一项所述的化合物3的制备方法，其特征在于，其还进一步包括下列步骤：在有机溶剂中，在酸存在下，将化合物1进行如下所示的脱Boc反应，得到化合物2；
4.如权利要求3所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的脱Boc反应满足下述条件中的一种或多种：(1)所述的酸为无机酸或有机酸；所述无机酸可为氯化氢有机溶液、盐酸、硫酸或其混合，例如4mol/L氯化氢乙酸乙酯溶液；所述有机酸可为三氟乙酸；(2)所述的有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂或其混合；所述酯类溶剂可为乙酸乙酯；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或其混合；(3)所述化合物1与所述酸的摩尔比为1：(3
‑
20)，例如1：15；(4)所述溶剂与所述化合物1的质量比为(1
‑
10)：1，例如(5
‑
10)：1；(5)所述脱Boc反应的温度为10
‑
50℃，优选为室温。5.如权利要求3所述的化合物3的制备方法，其特征在于，其进一步包括化合物1的制备方法，所述的化合物1的制备方法包括如下步骤：在有机溶剂中，在碱和钯催化剂存在下，将化合物A与化合物B进行如下所示的Buchwald
‑
Hartwig偶联反应，得到化合物1；6.如权利要求5所述的化合物3的制备方法，其特征在于，所述的化合物1的制备方法满足下述条件中的一种或多种：(1)所述钯催化剂为醋酸钯、二苯基磷二茂铁二氯化钯、四三苯基膦钯、二氯二三苯基膦钯、氢氧化钯、[1,3
‑
双(2,6
‑
二异丙基苯)咪唑
‑2‑
叉](3
‑
氯吡啶)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)或其混合，优选为二氯二叔丁基
‑
(4
‑
二甲基氨基苯基)膦钯(II)；(2)所述碱为无机碱、有机碱或其混合；所述无机碱可为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸氢盐或其混合，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸
钾、碳酸锂、碳酸铯或其混合；所述有机碱可为R
m1
OM1、(M2)N(R
n1
R
n2
)或其混合，M1和M2独立地为碱金属；R
n1
和R
n2
独立地为C1‑
C4烷基或
‑
Si(R
s1
R
s2
R
s3
)，R
m1
、R
s1
、R
s2
和R
s3
独立地为C1‑
C5烷基，例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、叔戊醇钾、叔戊醇钠或其混合；(3)所述有机溶剂为氯代烷烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂或其混合，优选两种以上溶剂的混合溶剂，例如芳香烃类溶剂和醚类溶剂的混合溶剂；所述氯代烷烃类溶剂可为二氯甲烷、氯仿、1,2
‑
二氯乙烷或其混合；所述芳香烃类溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、氯苯或其混合；所述醚类溶剂可为乙醚、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚或其混合；所述混合溶剂中芳香烃类溶剂和醚类溶剂的体积比可为(1
‑
10)：1，例如3.4：1；(4)所述化合物A与所述钯催化剂的摩尔比为1：(0.01
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：温剑锋，滕尚军，冯建鹏，吴天助，蔡民民，许峰，倪友凤，
申请(专利权)人：亚盛医药集团香港有限公司，
类型：发明
国别省市：