一种吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物的合成方法


[0001]本专利技术涉及稠杂环化合物合成
，具体涉及一种吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]稠杂环化合物是指苯环与杂环稠合或杂环与杂环稠合在一起的化合物，大多具有显著的生理活性，其中，吡唑并吡啶类化合物因为具有与吲哚类似的结构而备受关注，目前对这一类化合物的研究颇多。
[0003]吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物具有多个N原子以及共轭的π电子体系，根据诸多文献和专利报道，此类芳杂五环并六环体系结构在药理学研究中具有重要作用，可以作为药物分子的子结构与生物体结合以增强药物分子的选择性，具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗焦虑、抗抑郁、抗过敏以及除草等诸多活性，其生物活性研究主要包括腺苷A1受体拮抗剂、CRF1受体抑制剂、P38激酶抑制剂、抗疱疹抑制活性、HDAC抑制剂、5
‑
HT4R部分激动剂、多巴胺受体部分激动剂和磷酸二酯酶抑制剂等方面。吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物在自然界中具有广泛的分布，数量和结构类型都相当丰富，由于其显著的生物活性在医药研发领域备受瞩目，近年来已经多次成功实现临床应用，拥有巨大的市场需求，研究其合成方法的意义重大。
[0004]传统的吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物合成方法涉及吡啶的胺化反应，反应生成的吡啶盐在碱存在下产生1,3
‑
两性离子，再与取代炔烃之间发生1,3
‑
偶极环加成反应，最终得到带有不同取代官能团的目标化合物，该方法需要使用Pd、Rh、Ru、Ni、Ag、Cu等金属试剂，且在碱和配体的存在下需要经过多步反应以促进吡啶C
‑
H功能化，存在选择性较差、反应条件苛刻等问题。
[0005]现有的吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物合成方法主要包括以下几种：
[0006]1)在加热条件下，使用TTMSS/AIBN诱导N
‑
嗪基吡啶产生杂芳基自由基，然后在碱试剂的作用下通过分子内自由基途径合成吡唑并[1,5
‑
a]吡啶，是首例连接富π
‑
电子吡啶和缺π
‑
电子吡啶的例子，然而该反应采用的底物合成复杂且有很大限制(A.；Viedma,A.；Mart
í
nez
‑
Barrasa,V.；Burgos,C.；Alvarez
‑
Builla,Julio.N
‑
Azinylpyridinium N
‑
Aminides：An Approach to Pyrazolopyridines via an Intramolecular Radical Pathway.Synlett.2002,7,1093
‑
1096)；
[0007]2)以带强吸电子基团的炔烃和N
‑
氨基吡啶盐为底物，在DBU碱作用下环化形成吡唑并吡啶甲酯，经过水解制备吡唑并[1,5
‑
a]吡啶衍生物，该方法需要多步完成，操作较为复杂且底物范围受限(Cheung,M.；Harris,P.；Badiang,J.The identification of pyrazolo[1,5
‑
a]pyridines as potent p38 kinase inhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5428
‑
5430)；
[0008]3)以吡啶为起始原料，通过钯催化/银介导的消除/直接功能化/环化反应，两步串联合成2
‑
取代吡唑并[1,5
‑
a]吡啶，该方法需要在125℃高温下进行，产物产率较低
(Mousseau,J.；Bull,J.；Ladd,C.Synthesis of 2
‑
and 2,3
‑
Substituted Pyrazolo[1,5
‑
a]pyridines:Scope and Mechanistic Considerations of a Domino Direct Alkynylation and Cyclization of N
‑
Iminopyridinium Ylides Using Alkenyl Bromides,Alkenyl Iodides,and Alkynes.J.Org.Chem.2011,76,8243
‑
8261)；
[0009]4)N
‑
亚氨基吡啶与末端炔烃在氧气存在条件下发生氧化脱氢环化反应，该反应使用廉价的铜试剂催化，但仍然无法避免采用高温条件以及碱试剂(Ding,S.；Yan,Y.；Jiao,Ning.Copper
‑
catalyzed direct oxidative annulation of N
‑
iminopyridinium ylides with terminal alkynes using O
2 as oxidant.Chem.Commun.2013,49,4250)；
[0010]5)在BF3·
OEt2存在的情况下，使用Mg
‑
和Zn
‑
TMP碱基(TMP为2,2,6,6
‑
四甲基哌啶基)对吡唑并[1,5
‑
a]吡啶结构进行区域选择性功能化，极大拓展了吡唑并[1,5
‑
a]吡啶的种类，使其可以拥有更多的官能团，但是需要多个步骤，并需要用具有毒性的镁试剂和锌试剂在
‑
78℃低温条件下进行反应(Balkenhohl,M.；Salgues,B.；Hirai,T.；Karaghiosoff,K.；Knochel,P.Regioselective Metalation and Functionalization of the Pyrazolo[1,5
‑
a]pyridine Scaffold Using Mg
‑
and Zn
‑
TMP Bases.Org.Lett.2018,20,3114
‑
3118)；
[0011]6)TEMPO介导吡啶盐与带吸电子基团的不饱和烯烃发生[3+2]环化芳构化反应，该反应需要在碱试剂作用下产生吡啶
‑
N
‑
亚胺中间体，其中TEMPO作为路易斯酸和氧化剂(Wang,A.；Liu,Y.；Shen,Z.；Qiao,Z.；Ma,X.Regioselective Synthesis of Pyrazolo[1,5
‑
a]pyridine via TEM本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将炔烃类化合物、吡啶盐和光敏剂分散在有机溶剂中，再置于保护气氛中用蓝光照射进行反应，即得吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物；所述炔烃类化合物为中的一种；所述吡啶盐为所述吡唑并[1,5
‑
a]吡啶类化合物为a]吡啶类化合物为中的一种；式中，R1和R2均独立地为
‑
H、
‑
CH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
CN中的一种，R3为
‑
CH3、
‑
CH2OH、中的一种，R4为
‑
CH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CF3、
‑
OCH3、
‑
CN、
‑
CH2CH3、
‑
COOCH3中的一种，R5为
‑
H、
‑
CH3、
‑
F、
‑
CN中的一种，R6为
‑
CH3、
‑
F、
‑
Cl、
‑
OCH3、
‑
CN中的一种。2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾伟，熊莉，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：