作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途制造技术

本申请涉及式I所示的作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐，并涉及所述化合物的制备方法、医药组合物及其医药用途。物及其医药用途。物及其医药用途。

【技术实现步骤摘要】
作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物、药物组合物及其医药用途
[0001]本申请为申请日为2019年07月25日、申请号为CN201980047285.5的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本申请涉及作为溴区结构域蛋白抑制剂的亚氨基砜类化合物及其药学上可接受的盐。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及其医药用途。

技术介绍

[0003]转录基因的表观调控在肿瘤、炎症及代谢类等疾病的发展过程中发挥重要作用。核小体组蛋白赖氨酸N
‑
端残基的乙酰化对遗传表观基因的调控尤为重要。而组蛋白乙酰化通常与基因转录的活化最为相关，组蛋白赖氨酸乙酰化的识别是组蛋白乙酰化参与表观遗传调控的关键步骤。溴区结构域(Bromodomains,BRDs)是一类能够特异性识别组蛋白中乙酰化赖氨酸(KAc)的保守蛋白结构域，通过与乙酰化赖氨酸结合促使染色质重塑因子和转录因子等相关蛋白富集于特定的基因转录位点，改变RNA II聚合酶的活性，从而协同完成基因表达调控(Filippakopoulos P,Picaud S,Mangos M等人，Cell,2012,149(1):214
‑
231)。
[0004]BET(Bromodomain and Extra Terminal)蛋白包括两个相互关联的溴区结构域中心和一个外末端结构域，根据氨基酸序列不同又分为Brd2、Brd3、Brd4和BrdT四种蛋白，其中Brd2～Brd4广泛分布于人体各器官中。BET是一类转录调控蛋白，通过与染色质的相互作用对基因的表达调控起到了非常重要的作用。BET蛋白对于细胞内的网状信号传导通路具有共激活或共抑制的双向调控功能，如胰岛素的转录、脂质组织中的脂肪形成、造血系统的分化等等(Belkina A C,Denis G V,Nature reviews Cancer,2012,12(7):465
‑
477)。近些年的研究证明，以BET蛋白为靶点的药物可以用来治疗癌症(Zuber J，Shi J,Wang E等人Nature,2011,478(7370):524
‑
528)、炎症(Huang B,Yang X D,Zhou M M等人Molecular and cellular biology,2009,29(5):1375
‑
1387)、肾病(Zhang G,Liu R,Zhong Y等人Journal of Biological Chemistry,2012,287(34):28840
‑
28851)、自身免疫性疾病(Denis G V.Discovery Medicine,2010,10(55):489)和抗男性生育(Matzuk M M,McKeown M R,Filippakopoulos P等人Cell,2012,150(4):673
‑
684)等。因此，BET蛋白已日益成为表观遗传领域内的重要靶标之一，引起了各大制药公司和科研机构的极大关注。
[0005]到目前为止，已报道了多种选择性靶向BET蛋白的溴区结构域的小分子抑制剂(WO2009084693、WO2009158404、WO2011143669、WO2011161031、WO2012075383、WO2013097601、US2015246923、WO2017177955等)，其中有部分候选药物(ABBV
‑
075、CPI
‑
0610、OTX015、GSK525762、TEN
‑
010等)处于临床试验研究阶段。
[0006]本申请以BET蛋白为靶点，研发了一种新型的亚氨基砜类小分子化合物，用于治疗肿瘤、炎症及代谢疾病等。

技术实现思路

[0007]本申请提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[0008][0009]其中，
[0010]R1选自H、C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基，所述C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
[0011]Y选自O、S或NR
Y
，所述R
Y
选自H、C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基，所述C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；
[0012]X1选自N或CR
X1
，所述R
X1
选自H、C1‑
C6烷基、卤素或C1‑
C6卤代烷基；
[0013]X2选自N或CR
X2
，X3选自N或CR
X3
，所述R
X2
和R
X3
各自独立地选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
d
、
‑
S(O)2R
e
或
‑
S(O)2NR
b
R
c
，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
[0014]Z1选自N或CR
Z1
，Z2选自N或CR
Z2
，Z3选自N或CR
Z3
，所述R
Z1
、R
Z2
、和R
Z3
各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
[0015]R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或(C1‑
C6烷基)2氨基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或(C1‑
C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；
[0016]或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基，所述C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；Y选自O、S或NR
Y
，所述R
Y
选自H、C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基，所述C1‑
C3烷基或C1‑
C3酰基任选地被一个或多个卤素取代；X1选自N或CR
X1
，所述R
X1
选自H、C1‑
C6烷基、卤素或C1‑
C6卤代烷基；X2选自N或CR
X2
，X3选自N或CR
X3
，所述R
X2
、和R
X3
各自独立地选自H、卤素、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
d
、
‑
S(O)2R
e
或
‑
S(O)2NR
b
R
c
，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；Z1选自N或CR
Z1
，Z2选自N或CR
Z2
，Z3选自N或CR
Z3
，所述R
Z1
、R
Z2
、和R
Z3
各自独立地选自H、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、卤素、氰基或硝基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基或C2‑
C6炔基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；R2和R3各自独立地选自卤素、羟基、C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或(C1‑
C6烷基)2氨基，所述C1‑
C6烷基、C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或(C1‑
C6烷基)2氨基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基或氰基取代；或者，R2和R3相连接并与相邻的S原子一起形成3元～8元杂环烷基，所述3元～8元杂环烷基除R2和R3共同相连的S原子外，任选地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述3元～8元杂环烷基的环碳原子任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基或(C1‑
C6烷基)2氨基取代，或被一个或多个氧代；L选自单键、
‑
O
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
O
‑
、
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NH
‑
或
‑
C1‑
C3烷基
‑
；R4选自C6‑
C
10
芳基、C3‑
C
10
环烯基、C3‑
C
10
环烷基、3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基，所述3元～10元杂芳基、3元～10元杂环烯基或3元～10元杂环烷基各自独立地含有1～3个选自N、O或S的杂原子；所述R4任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氨基、(C1‑
C6烷基)2氨基、
‑
C(O)OR
a
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
d
、
‑
S(O)2R
e
、
‑
NHS(O)2R
e
或
‑
S(O)2NR
b
R
c
取代，或被一个或多个氧代；所述R
a
、R
b
、R
c
、R
d
和R
e
各自独立地选自H、C1‑
C6烷基或C1‑
C6卤代烷基。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述R1选自H或C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。3.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述Y选自NR
Y
，所述R
Y
选自H、C1‑
C3烷基，所述C1‑
C3烷基任选地被一个或多个F、Cl或Br取代。4.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述X1选自CR
X1
，所述R
X1
选自H、C1‑
C4烷基、F、Cl、Br或被F、Cl或Br取代的C1‑
C4烷基。5.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，所述X2选自CR
X2
，所述R
X2
选自H、
‑
C(O)OR
a
或
‑
C(O)NR
b
R
c
。6.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：李继军，朱岩，王业柳，商现星，王虎庭，何伟男，严勤，孙颖慧，张凯，路畅，徐宏江，田心，杨玲，
申请(专利权)人：首药控股北京股份有限公司连云港润众制药有限公司，
类型：发明
国别省市：