SOS1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的SOS1抑制剂、包含其的药物组合物、及其用于预防或治疗疾病的用途。治疗疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
SOS1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途


[0001]本专利技术涉及SOS1抑制剂、包含其的药物组合物、及其用于预防或治疗疾病的用途。

技术介绍

[0002]RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK是经典的肿瘤信号通路，其与多种癌症的发生密切相关。Ras是由189个氨基酸组成的一组紧密相关的球状单体蛋白(分子量21kDa)，具有GTP酶活性，可以与GDP或GTP结合，在细胞信号通路中起关键作用。SOS1在RAS的激活中发挥着重要功能，可协同调控细胞的增殖、分化、凋亡及炎症等相关生物学功能。
[0003]SOS(Son of Sevenless，SOS)是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，其以SOS1和SOS2两个同源物的形式存在。其中SOS1是一个含有1333个氨基酸的多结构域蛋白，其由组蛋白折叠、Dbl(DH)以及Pleckstrin(PH)同源结构域、一个Ras交换基序(REM)，以及Cdc25同源物与聚脯氨酸结构域组成。SOS1可与GRB2等接头蛋白结合，在RAS
‑
RAF
‑
MEK
‑
ERK信号通路以及PI3K
‑
AKT
‑
mTOR信号中发挥着重要作用。SOS1可以催化KRAS
‑
OFF到KRAS
‑
ON构象的转换，是细胞信号转导中一个重要的双分子开关。在正常情况下KRAS蛋白主要与GDP结合，一旦KRAS
‑/>SOS1结合便会导致GTP水解减少或GTP负载率增加，改变GDP和GTP结合的稳态平衡，从而使KRAS处于激活状态。
[0004]尽管选择性KRAS G12C抑制剂已证明在KRAS G12C突变癌症中具有临床治疗效果，但G12C突变仅占KRAS驱动的恶性肿瘤的15％左右。因此开发SOS1抑制剂的相关研究显得尤为重要，它能与SOS1催化域结合，阻断SOS1与KRAS的相互作用，并将通路中的平衡转向KRAS
‑
GDP结合形式，形成KRAS
‑
OFF状态。从而减少了MAPK激酶途径的信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。

技术实现思路

[0005]本申请提供用作SOS1抑制剂的化合物，其对于SOS1具有优异的抑制活性。此外，本专利技术的化合物还具有良好的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)、良好的药物代谢动力学性质(例如改善的生物利用度、良好的代谢稳定性、合适的半衰期和作用持续时间)、良好的安全性(较低的毒性(例如降低的心脏毒性)和/或较少的副作用)、较不易产生耐药性等优异的性质。
[0006]本专利技术的一个方面提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：
[0007][0008]其中：
[0009]表示单键或双键，条件是，当其表示双键时，R3和R4’
不存在；
[0010]环A为C6‑
10
芳环或5
‑
14元杂芳环；
[0011]L为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
S
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
S(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
S(＝O)2‑
(CH2)
m
‑
；
[0012]R1在每次出现时各自独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基、C6‑
12
芳烷基、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
NR
a
‑
S(＝O)2‑
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
和
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
；
[0013]当n＞1时，两个相邻的R1连同其所连接的基团任选地共同形成C3‑6烃环、3
‑
10元杂环、C6‑
10
芳环或5
‑
14元杂芳环；
[0014]R2选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烃基和3
‑
10元杂环基；
[0015]R3、R4、R4’
和R5各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基、C6‑
12
芳烷基、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物或前药，其中所述化合物具有式(I)的结构：其中：表示单键或双键，条件是，当其表示双键时，R3和R4’
不存在；环A为C6‑
10
芳环或5
‑
14元杂芳环；L为
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
S
‑
(CH2)
m
‑
、
‑
S(＝O)
‑
(CH2)
m
‑
或
‑
S(＝O)2‑
(CH2)
m
‑
；R1在每次出现时各自独立地选自卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基、C6‑
12
芳烷基、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
NRa
‑
S(＝O)2‑
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
和
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
；当n＞1时，两个相邻的R1连同其所连接的基团任选地共同形成C3‑6烃环、3
‑
10元杂环、C6‑
10
芳环或5
‑
14元杂芳环；R2选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烃基和3
‑
10元杂环基；R3、R4、R4’
和R5各自独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基、C6‑
12
芳烷基、
‑
C(＝O)R
a
、
‑
OC(＝O)R
a
、
‑
C(＝O)OR
a
、
‑
OR
a
、
‑
SR
a
、
‑
S(＝O)R
a
、
‑
S(＝O)2R
a
、
‑
S(＝O)2NR
a
R
b
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
C(＝O)NR
a
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)OR
b
、
‑
NR
a
‑
S(＝O)2‑
R
b
、
‑
NR
a
‑
C(＝O)
‑
NR
a
R
b
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR
a
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
和
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR
a
R
b
；或者R4和R4’
连同其所连接的碳原子共同构成条件是此时，表示单键；R
a
和R
b
在每次出现时各自独立地选自H、C1‑6烷基、C3‑
10
环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基和C6‑
12
芳烷基；m为0、1、2或3的整数；n为0、1、2、3或4的整数；上述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烃基、烃环、杂环基、杂环、芳基、芳环、杂芳基、杂芳环和芳烷基在每次出现时各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、
‑
OH、＝O、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
NO2、C1‑6烷基、C3‑6环烃基、3
‑
10元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
14元杂芳基、C6‑
12
芳烷基、
‑
C(＝O)R5’
、
‑
OC(＝O)R5’
、
‑
C(＝O)OR5’
、
‑
OR5’
、
‑
SR5’
、
‑
S(＝O)R5’
、
‑
S(＝O)2R5’
、
‑
S(＝O)2NR5’
R6、
‑
NR5’
R6、
‑
C(＝O)NR5’
R6、
‑
NR5’
‑
C(＝O)R6、
‑
NR5’
‑
C(＝O)OR6、
‑
NR5’
‑
S(＝O)2‑
R6、
‑
NR5’
‑
C(＝O)
‑
NR5’
R6、
‑
C1‑6亚烷基
‑
OR5’
、
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR5’
R6和
‑
O
‑
C1‑6亚烷基
‑
NR5’
R6，所述烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基进一步任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、
‑
OH、＝O、
‑
C(＝O)O
‑
叔丁基、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张贵平，李家鹏，王奎锋，王旭，
申请(专利权)人：勤浩医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：