一类苯并七元环类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：所述化合物具有很好的选择性抑制雌激素受体活性的抑制能力和对雌激素受体野生型、Y537S及D538G突变体的人乳腺癌细胞株MCF

【技术实现步骤摘要】
一类苯并七元环类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种苯并七元环类化合物及其制备方法和应用，本专利技术公开了其作为雌激素失败后调节剂预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病和病症的用途。

技术介绍

[0002]在新诊断的女性癌症中，乳腺癌是发病率最高的癌种。而在所有新诊断的乳腺癌中，雌激素受体阳性(ER+)分群病人占75％左右。由于雌激素受体在这部分病人肿瘤中的重要作用，目前主要的治疗都是针对这条信号通路进行，包括使用芳香酶抑制剂如依西美坦、来曲唑、阿那曲唑抑制雌激素合成，使用雌激素受体调节剂(SERM)如他莫西芬或降解剂(SERD)氟维司群直接抑制雌激素受体功能。
[0003]在临床上这些疗法的耐药仍然是一个主要的问题。目前的研究发现了很多耐药机制，包括：其他激酶及相关信号通路的激活，尤其是HER2；细胞周期相关信号通路的失调；ER共激活因子异常表达；以及ER蛋白自身的突变。在大约30％对内分泌疗法耐药的病人中都发现了ER的热点突变。这些突变会导致不依赖于配体的受体持续激活，导致对现有疗法的耐药。
[0004]带有ER热点突变的病人预后明显差于野生型ER。然而，即使是在针对雌激素受体的多线标准疗法失败耐药后，这部分肿瘤仍然依赖于雌激素受体的功能。所以，开发基于新作用机制的雌激素受体相关信号通路疗法仍然很有必要。
[0005]在小分子靶向抗肿瘤药物开发的过程中，非可逆抑制剂是解决耐药的一种重要思路。一个比较经典的例子是EGFR受体不可逆抑制剂阿法替尼的开发(2013年上市)，其结构中的亲电活性基团丙烯酰胺与EGFR受体活性位点中的半胱氨酸残基(巯基)形成共价键，克服了第一代EGFR(吉非替尼、厄洛替尼等)受体抑制剂出现的耐药性问题，同时对非耐药性EGFR受体也表现出良好的活性。非可逆抑制思路同样有希望用于耐药ER+病人的药物开发。

技术实现思路

[0006]专利技术要解决的问题
[0007]为了解决上述问题，本专利技术提供了一类能够预防和/或治疗雌激素受体介导的或依赖性的疾病和病症的苯并七元环类化合物。
[0008]用于解决问题的方案
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：
[0010][0011]其中，
[0012]每一个R1独立地选自
‑
H,D,
‑
OH,
‑
NH2,
‑
COOH,
‑
CH2NH2和
‑
CH2OH；
[0013]R2选自取代或未取代的芳基、杂环基和杂芳基；
[0014]R3选自
‑
(CH2)
p
CH＝CHCONR4R5和
‑
COCH＝CR6R7，其中，
[0015]R4，R5，R6，R7分别独立地选自
‑
H、D、烷基、环烷基和杂环基；
[0016]或R4与R5以及相连的氮原子形成3
‑
7元杂环基，或R6和R7以及相连的碳原子形成C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；
[0017]p选自0,1,2和3；
[0018]Z选自O、S，CHR
11
和NH，R
11
可以为H，OH，D,NH2和C1‑3烷基；
[0019]Y选自
‑
R8NH
‑
、
‑
(CR9R
10
)
q NH
‑
和3
‑
7元含氮杂环基，其中，
[0020]R8为C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；
[0021]每一个R9和R
10
分别独立地选自
‑
H、卤素原子、取代或未取代的C1‑6烷基和C3‑6环烷基；或R9和R
10
以及与其相连的碳原子形成取代或未取代的C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；或R9或R
10
、与R9或R
10
的碳原子以及与所述碳原子相邻的碳原子形成C3‑6环烷基；
[0022]q选自1,2,3,4和5；
[0023]选自取代或未取代的芳基和杂芳基；
[0024]m选自1,2,3和4。
[0025]优选的，R2选自取代或未取代的苯基、3
‑
9元杂环基和5
‑
10元杂芳基，所述取代是被选自C1‑6烷基、卤素原子、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CHO、
‑
OH、
‑
NO2、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
7元杂环基中的一个或多个取代基所取代，上述取代基任选被1
‑
3个选自C1‑6烷基、卤素原子、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CHO、
‑
OH、
‑
NO2、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基所取代。更优选的，所述3
‑
9元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1
‑
二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基、己内酯基、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吲哚基和苯并二氧戊环基中的任一种；
[0026]所述5
‑
10元杂芳基含有1
‑
3个任选自N、NH、O、S的杂原子；优选的，所述5
‑
10元杂芳环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3
‑
三唑基、1，2，4
‑
三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并异噁唑
基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2
‑
a]吡嗪基中的任一种。
[0027]优选的，R3选自
‑
(CH2)
p
CH＝CHCONR4R5和
‑
COCH＝CR6R7，其中，
[0028]R4，R5，R6，R7分别独立地选自
‑
H、D、C1‑3烷基、C3‑6环烷基和5
‑
6元杂环基；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述式(Ⅰ)化合物的结构为：其中，每一个R1独立地选自
‑
H,D,
‑
OH,
‑
NH2,
‑
COOH,
‑
CH2NH2和
‑
CH2OH；R2选自取代或未取代的芳基、杂环基和杂芳基；R3选自
‑
(CH2)
p
CH＝CHCONR4R5和
‑
COCH＝CR6R7，其中，R4，R5，R6，R7分别独立地选自
‑
H、D、烷基、环烷基和杂环基；或R4与R5以及相连的氮原子形成3
‑
7元杂环基，或R6和R7以及相连的碳原子形成C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；p选自0,1,2和3；Z选自O、S、CHR
11
和NH，R
11
可以为H,OH,D,NH2和C1‑3烷基；Y选自
‑
R8NH
‑
、
‑
(CR9R
10
)
q NH
‑
和3
‑
7元含氮杂环基，其中，R8为C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；每一个R9和R
10
分别独立地选自
‑
H、卤素原子、取代或未取代的C1‑6烷基和C3‑6环烷基；或R9和R
10
以及与其相连的碳原子形成取代或未取代的C3‑6环烷基或3
‑
7元杂环基；或R9或R
10
、与R9或R
10
的碳原子以及与所述碳原子相邻的碳原子形成C3‑6环烷基；q选自1,2,3,4和5；选自取代或未取代的芳基和杂芳基；m选自1,2,3和4。2.根据权利要求1所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R2选自取代或未取代的苯基、3
‑
9元杂环基和5
‑
10元杂芳基，所述取代是被选自C1‑6烷基、卤素原子、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CHO、
‑
OH、
‑
NO2、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
7元杂环基中的一个或多个取代基所取代，上述取代基任选被1
‑
3个选自C1‑6烷基、卤素原子、
‑
NH2、
‑
CN、
‑
COOH、
‑
CHO、
‑
OH、
‑
NO2、C1‑6烷氧基、C1‑6烷氨基、C3‑6环烷基所取代。3.根据权利要求2所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述3
‑
9元杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四
氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1
‑
二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基、己内酯基、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吲哚基和苯并二氧戊环基中的任一种；所述5
‑
10元杂芳基含有1
‑
3个任选自N、NH、O、S的杂原子；优选的，所述5
‑
10元杂芳环选自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1，2，3
‑
三唑基、1，2，4
‑
三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吡唑、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吲唑基或吲哚[1,2
‑
a]吡嗪基中的任一种。4.根据权利要求1所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R3选自
‑
(CH2)
p
CH＝CHCONR4R5和
‑
COCH＝CR6R7，其中，R4，R5，R6，R7分别独立地选自
‑
H、D、C1‑3烷基、C3‑6环烷基和5
‑
6元杂环基；或R4与R5以及相连的氮原子形成5
‑
6元杂环基；p为1。5.根据权利要求1所述的一种式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，Y选自
‑
R8NH
‑
、
‑
(CR9R
10
)
q NH
‑
和4
‑
6元含氮杂环基，其中，R8为C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基；每一个R9和R
10
分别独立地选自
‑
H、卤素原子、取代或未取代的C1‑6烷基和C3‑6环烷基；或R9和R
10
以及与其相连的碳原子形成C3‑6环烷基或3
...

【专利技术属性】
技术研发人员：王奎锋，李家鹏，张涛，
申请(专利权)人：勤浩医药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：