一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种式I所示的喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物。本发明专利技术提供的式I所示化合物对ATM激酶具有很好的抑制活性，对癌症具有良好的治疗作用。对癌症具有良好的治疗作用。对癌症具有良好的治疗作用。

【技术实现步骤摘要】
一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物及其应用


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，参与DNA损伤应答。它属于磷脂酰肌醇
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3激酶样蛋白(PIKK)激酶家族，该家族还包括共济失调
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和rad3
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相关激酶(ATR)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和DNA依赖的蛋白激酶(DNA
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PK)。ATM识别和修复双链DNA断裂，在维持基因完整性中发挥重要作用。应对DNA损伤，ATM会发生自动磷酸化，从而磷酸化大约700种底物，包括H2AX，P53和KAP1等。由于辐射(IR)或化学诱导DNA损伤剂容易诱导产生双链DNA断裂，因此，抑制ATM活性能够增强辐射或者临床上应用的DNA损伤剂的抗肿瘤活性。因此，ATM是开发抗肿瘤药物的潜在有效靶点。目前，已经有一些ATM抑制剂被报道，但是进展最快的ATM抑制剂，比如M
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4076，处于早期临床研究阶段；目前尚无ATM抑制剂批准上市。目前报道的ATM抑制剂大多存在缺乏选择性而存在潜在的毒副作用、活性较差等问题，另外联合用药可能存在不明确的药代动力学性质。因此，新型高效ATM抑制剂的开发具有重要意义。
[0003]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0006][0007]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备ATM激酶抑制剂中的应用。
[0008]本专利技术提供了一种I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
[0009]在一些实施方案中，所述的癌症选自血液癌症或实体瘤。
[0010]在一些实施方案中，所述的血液癌症为单核细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
[0011]在一些实施方案中，所述的实体瘤为肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、肠癌和乳腺癌。
[0012]在一些实施方案中，所述的癌症为与ATM激酶酶活性异常相关的癌症。
[0013]本专利技术提供了一种药物组合物，其含有如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。
[0014]在所述的药物组合物中，所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物用量为治疗有效量。
[0015]本专利技术提供了一种药物组合物在制备ATM激酶抑制剂中的应用。
[0016]本专利技术提供了一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
[0017]在一些实施方案中，所述的癌症选自血液癌症或实体瘤。
[0018]在一些实施方案中，所述的血液癌症为单核细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
[0019]在一些实施方案中，所述的实体瘤为肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、肠癌和乳腺癌。
[0020]在一些实施方案中，所述的癌症为与ATM激酶酶活性异常相关的癌症。
[0021]所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
[0022]本专利技术的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。
[0023]本专利技术所述的药物组合物可以任何形式给药，包括注射(静脉内)、粘膜、口服(固体和液体制剂)、吸入、眼部、直肠、局部或胃肠外(输注、注射、植入、皮下、静脉内、动脉内、肌内)给药。本专利技术的药物组合物还可以是控释或延迟释放剂型(例如脂质体或微球)。固体口服制剂的实例包括但不限于粉末、胶囊、囊片、软胶囊剂和片剂。口服或粘膜给药的液体制剂实例包括但不限于悬浮液、乳液、酏剂和溶液。局部用制剂的实例包括但不限于乳剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、贴剂、糊剂、泡沫剂、洗剂、滴剂或血清制剂。胃肠外给药的制剂实
例包括但不限于注射用溶液、可以溶解或悬浮在药学上可接受载体中的干制剂、注射用悬浮液和注射用乳剂。所述的药物组合物的其它合适制剂的实例包括但不限于滴眼液和其他眼科制剂；气雾剂：如鼻腔喷雾剂或吸入剂；适于胃肠外给药的液体剂型；栓剂以及锭剂。
[0024]术语“药学上可接受的盐”是指本专利技术化合物的盐，由本专利技术发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本专利技术的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的游离体形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本专利技术的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的游离体形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸(形成碳酸盐或碳酸氢盐)、磷酸(形成磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸(形成硫酸盐或硫酸氢盐)、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；有机酸盐还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本专利技术的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的喹啉并咪唑酮联氘代吡唑类化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：。2.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。3.一种如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求2所述的药物组合物在制备ATM激酶抑制剂中的应用。4.一种如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物...

【专利技术属性】
技术研发人员：张广永，蔡家昌，徐秀秀，孔亚运，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：