一种氘代氮杂吲哚氨基-吡唑甲酰胺类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，药物组合物和用途，特别是作为蛋白激酶抑制剂的抗肿瘤用途。激酶抑制剂的抗肿瘤用途。激酶抑制剂的抗肿瘤用途。

【技术实现步骤摘要】
一种氘代氮杂吲哚氨基
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吡唑甲酰胺类化合物及其用途


[0001]本专利技术属于创新药物化学领域，涉及一种氘代氮杂吲哚氨基
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吡唑甲酰胺类化合物、药物组合物及应用。

技术介绍

[0002]细胞分裂周期是生命中的一个基本过程，细胞中发生的一系列事件导致两个相同的子细胞的形成。细胞周期调控异常时肿瘤细胞的重要特征之一。细胞周期由一系列相关蛋白酶负责进行调控，整体来说分为两大类，抑制或促进细胞周期，其中促进细胞周期进行的大多数蛋白都属于激酶，激酶对调控蛋白质进行重要生理功能起着重要的作用，它在生物体内的主要功能是将高能分子三磷酸腺苷(ATP)的磷酸根转移到受体分子上，以调控蛋白质受体的活化或者去活化，蛋白质的活化或者去活化会调控细胞周期。细胞周期依赖性激酶(CDK)、Aurora激酶、Polo
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like kinase(PLK)、驱动蛋白(Kinesins spindle protein KSP)和Checkpoint kinase(CHK)等多种蛋白激酶与细胞周期有着密切的关系。其中，中心体上Aurora激酶和CDK的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件之一，它们在调节整个细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联、互相促进。二者的相关抑制剂研究也较为深入，且多个化合物已进入临床阶段，表现出良好的抗肿瘤药物研发前景。
[0003]CDKs是一类重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其本身并不具有活性，必须与细胞周期蛋白(cyclins)结合后才能产生活性，可催化底物磷酸化，驱动细胞周期各时相进程，依序完成DNA合成和有丝分裂，引起细胞的生长和增殖。同时，CDKs也能与CDKs抑制因子(CDI)结合发挥负调节作用，抑制细胞周期进程，阻止细胞分裂。据报道，CDKs异常会导致增殖、基因组和染色体不稳定，从而导致人类癌症，并促进癌症的进展和侵袭性。因此，CDKs小分子抑制剂的开发与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的热点领域之一。在CDKs调控整个细胞周期的运行中，以CDK1、CDK2、CDK4和CDK6较为重要。由于细胞周期失控是癌变的重要原因，如果能够阻止细胞周期进入S期，DNA的异常复制就不会发生，而G1期进入S期主要是由CDK2/cyclin E调控，因此CDK2抑制剂可以阻止细胞周期进入S期进行DNA复制。此外，在整个细胞周期中，除了掌控G1期进入S期，CDK2/cyclin A还控制了S、G2期的进行，由此可见，CDK2在细胞周期中扮演着相当重要的角色，所以如果能有效抑制CDK2的活性，就可以控制细胞周期的进行，进而达到抑制肿瘤细胞增殖失控的功效。
[0004]Aurora激酶是另一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可以调控细胞有丝分裂的各个阶段。Aurora激酶家族包括Aurora A、Aurora B和Aurora C，从结构上来说，这三个激酶在催化区域的结构上有67％
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76％的相似性，但在N端差异较大。其中Aurora A是该蛋白家族的重要成员，主要负责中心体的复制和分离、双极纺锤体聚集、有丝分裂的进入和退出、对中心体的成熟和纺锤体的装配起着重要的作用。Aurora A从细胞分裂的S期开始阶段定位于复制的中心粒，随后被上游信号激活，招募一系列蛋白，启动细胞进入有丝分裂，并在G2/M转换阶段达到表达量和活性最高。有丝分裂中期位于纺锤体附近的微管、后期和末期位于极性微管上。Aurora
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A编码基因定位于20ql3.2，该区在许多肿瘤中普遍存在扩增，如乳腺癌、非
小细胞肺癌、结肠癌、卵巢癌和甲状腺癌等。Aurora A激酶可以通过磷酸化p53的Ser215和Ser315位点，分别抑制其转录活性和增加降解。Aurora A同时还能作用于诸多凋亡相关蛋白，包括上调抗凋亡的Bcl
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2、MCL
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1和下调促凋亡Bax。在上皮
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间充质转化(EMT)过程中，Aurora A也被认为会下调E
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cadherin和β
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catenin，增强MMP相关蛋白表达，降解胞外基质蛋白，刺激癌细胞迁移和分裂。鉴于Aurora A的过度表达已在多种癌症中得到证实，Aurora A的小分子激酶抑制剂能够抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，近年来已成为细胞周期领域新型抗肿瘤靶向药物的研究热点。第一代Aurora抑制剂均是Pan抑制剂对Aurora A和B都有抑制作用，由于选择性不高临床研究阶段往往伴随骨髓抑制毒性导致治疗窗口窄。另外，越来越多的证据表明，Aurora A抑制剂有望克服CDK4/6、EGFR等抑制剂的耐药问题。
[0005]FLT3激酶是III类受体酪氨酸激酶，与其他受体酪氨酸激酶一样，FLT3受体与FLT3配体结合时发生二聚，导致自磷酸化并激活下游信号通路，如RAS/MEK,PI3K/AKT/mTOR,JAK/STAT。而这些通路在调控细胞周期、细胞凋亡和细胞分化中发挥重要作用。然而，FLT3突变导致FLT3在没有配体结合的情况下也会过度激活，并激活下游信号通路。FLT3已经成为抗肿瘤药物开发的有效靶点。目前多种FLT3小分子抑制剂上市应用于临床，然而一些化合物最初显示出较好的治疗效果，但反应是短暂的，并在几周内复发，部分原因是靶标覆盖不足、平行通路的激活和出现耐药性突变。因此，改善FLT3激酶抑制剂的耐药性问题至关重要。
[0006]依据文献报道，Aurora A激酶是活化的细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)/cyclin复合物的下游效应物，参与完成了启动有丝分裂的一系列活动；它与CDKs/cyclin复合物形成正反馈回路，即CDKs/cyclin复合物先激活Aurora激酶，反过来Aurora激酶又促进CDKs的完全活化及该复合物的细胞核内定位，共同促进有丝分裂的启动。因此，中心体上Aurora激酶和CDKs的共激活是启动细胞有丝分裂必不可少的条件，它们在调节细胞周期和细胞有丝分裂的过程中彼此关联。另外，FLT3下游信号转导通路的激活是促进细胞增殖的一个极其重要的过程，需要CDKs的配合。因此，开发新型CDKs/Aurora/FLT3多靶点抑制剂具有重要意义。其中，化合物FN
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1501对CDK2、Aurora A和FLT3具有显著的抑制活性，目前处于临床I期研究阶段，用于治疗急性髓性白血病和实体瘤。
[0007]氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C
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D键比C
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H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C
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D键更不容易断裂，其半衰期会延长。自2000年以来，氘代策略便被广泛应用于药物的研究中。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0010][0011]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：其中，R1、R2、R3或R4独立选自氢或氘，且R1、R2、R3或R4至少有一个为氘。2.根据权利要求1所述的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，其中所述化合物为以下任一结构式表示：3.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，及药学上可接受的载体或辅料。4.一种如权利要求1
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2所述的如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物、或如权利要求3所述的药物组合物在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的蛋白激酶选自CDK激酶、Aurora激酶和FLT3激酶。6....

【专利技术属性】
技术研发人员：张广永，蔡家昌，徐秀秀，孔亚运，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：