本发明专利技术公开了ROCK2抑制剂belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐，如下式Ⅰ所示，本发明专利技术所述的ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物，能进一步降低belumosudil的给药剂量和可能的毒副作用，改善了药代动力学性质。改善了药代动力学性质。改善了药代动力学性质。
【技术实现步骤摘要】
ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物及用途
[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物及用途。
技术介绍
[0002]慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一类移植后并发症，一般指异基因造血干细胞移植晚期会出现的排斥反应。cGVHD的发生机制复杂，发生率很高，患者发作后表现出严重程度各异的排斥症状，严重影响患者术后的健康和生活质量，严重的甚至导致患者死亡。
[0003]Rho相关蛋白激酶(ROCK)，属于丝氨酸/苏氨酸激酶蛋白家族，包括ROCK1和ROCK2两种亚型。ROCK广泛分布于全身组织，其中ROCK2主要位于中枢神经细胞、心脏和骨骼肌中。2021年，美国Kadmon公司开发的belumosudil经FDA批准，可用于12岁及以上患有cGVHD的成人和儿童。
[0004]氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。
[0005]本专利技术为ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物，可以进一步改善belumosudil的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
技术实现思路
[0006]本专利技术提供了一种ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物，可以进一步改善belumosudil的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供了一种如下式Ⅰ所示的ROCK2抑制剂belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐：
[0008][0009]本专利技术所述的ROCK2抑制剂belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括如甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐、磷酸盐等的应用。
[0010]本专利技术所述的ROCK2抑制剂belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其用于在制备治疗慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、动脉粥样硬化、类风湿关节炎、血管瘤、血管纤维瘤、多发性硬化症、重症肌无力、克罗恩氏病、自身免疫性肾炎等疾病药物中的应用。
[0011]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0012]本专利技术提供一类ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物，进一步降低belumosudil的给药剂量和可能的毒副作用，改善了药代动力学性质。
具体实施方式
[0013]以下结合实施例对本专利技术作进一步说明。
[0014]实施例1 ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物的合成
[0015]总体合成路线：
[0016][0017]其中，
[0018]中间体1可参照专利CN105101996A实施例50的方法可制得；
[0019]中间体2的合成：
[0020]向0.496g中间体1(1mmol)的N,N
‑
二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢氧化钾(4mmol，4eq)和碘单质(2mmol，2eq)，室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，水(20mL*2)洗，饱和食盐(20mL)水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得0.367g中间体2，收率59％。
[0021]中间体3的合成
[0022]向0.311g中间体2(0.5mmol)的氘代醋酸溶液(8mL)中加入醋酸钠(1mmol，2eq)，2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得0.196g中间体3，收率79％。
[0023]中间体4
[0024]放大试验后，将0.494g中间体3(1mmol)加入二氯甲烷(2mL)，滴入三氟乙酸(0.5mL)，室温反应2小时，TLC检测反应完全，过滤，减压浓缩，柱层析得0.260g中间体4，收率88％。
[0025]实施例1化合物的制备
[0026]将0.148g中间体4(0.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(10％mol)、碳酸钠(1mmol，2eq)和N
‑
异丙基
‑2‑
(3
‑
(4，4，5，5
‑
四甲基
‑
1，3，2
‑
二氧硼杂环环戊烷
‑2‑
基)苯氧基)乙酰胺(0.75mmol，1.5eq)用二氧六环/水(10：1，10mL)的溶液溶解，100℃下搅拌过夜，TLC检测反应完全。冷却，减压浓缩旋干溶剂，通过HPLC纯化可得实施例1化合物0.131g，收率58％。1H NMR
(300MHz,DMSO
‑
d6)δ13.09(s,1H),9.95(s,1H),8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.05
–
7.85(m,5H),7.63
–
7.59(m,2H),7.43
–
7.39(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.52(s,1H),4.01
–
3.96(m,1H),1.11(d,J＝6.2Hz,6H).
[0027]试验例1：Rho激酶抑制活性测试
[0028](一)试剂及耗材
[0029]试剂名称供货商货号人Rho激酶Elisa试剂盒恒远生物HB2178
‑
Hu
[0030](二)仪器
[0031]离心机(生产厂家：Eppendorf，型号：5430)
[0032]酶标仪(生产厂家：Perkin Elmer，型号：EnVision)
[0033](三)实验方法
[0034]采用人RHO激酶Elisa试剂盒进行测试，将HRP标记Rho激酶抗体加入r孔板中，再加入ROCK1或ROCK2激酶，经过彻底洗涤后，加入底物TMB染色，用酶标仪在450nm波长下测定吸光度值(OD值)，依据标准物的浓度为横坐标，OD值为纵坐标，绘制标准曲线，根据样品的OD值计算相应样品的IC
50
值。
[0035]化合物ROCK1 IC
50
(nM)ROCK2 IC
50
(nM)实施例1>1000055belumosudil>10000100
[0036]实施例1具有优异的ROCK2选择性抑制活性，相对于阳性药belumosudil，活性提高了一倍。
[0037]试验例2：实施例1化合物的药代动力学实验
[0038](一)实验仪器和材料
[0039]高速冷冻离心机，涡旋振荡器(Vortex Genius3)，高速离心机(Eppendorf5415D)，一次性使用注射器，移液枪(Eppendorf)，实验所用SD雄性大鼠均购自扬州大学，EDTA
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种如下式Ⅰ所示的ROCK2抑制剂belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述belumosudil的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。3.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，郭炳华，肖易倍，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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