一类氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂药物及用途制造技术

本发明专利技术公开了一类氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂，如下式I所示：本发明专利技术涉及氘代CGRP抑制剂、其药物组合物及用途，其具有优异的CGRP蛋白结合活性和CGRP

【技术实现步骤摘要】
一类氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂药物及用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂药物及用途。

技术介绍

[0002]偏头痛(Migraine)是一种常见的神经系统疾病，可导致头部一侧或者两侧出现剧烈疼痛，相关症状还包括恶心、呕吐，对光、声音或气味敏感。如果不加以治疗，一次发作可持续4至72小时，且会反复出现，严重影响患者的工作与生活。偏头痛的发病机制尚不十分明确，但受环境与遗传因素的影响，并与家族史密切相关。全世界有超过10亿人患有偏头痛，世界卫生组织将偏头痛列为最严重的十大致残性医学疾病之一。
[0003]目前关于偏头痛致病机制的一种主导假说是基于三叉神经血管系统的激活。几种神经肽参与这种激活，其中降钙素基因相关肽(CGRP)发挥关键作用。CGRP通过外周和中枢神经系统(CNS)发挥各种不同的生物学效应。有功能的CGRP
‑
受体(CGRP
‑
R)复合物已被充分表征，并且新的治疗方法靶向CGRP本身及其受体。
[0004]对于治疗效果良好的治疗偏头痛的药物，市场上可选择的药物并不多，因此，在临床上有高度的需求，而寻找一种新的CGRP抑制剂用于治疗偏头痛也成为了紧迫的任务。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善哌啶酰胺类CGRP抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
[0006]为了实现上述目的，如本专利技术所述一种如下式I所示的哌啶酰胺类CGRP抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]本专利技术所述哌啶酰胺类CGRP抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
[0009]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
[0010]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代化合物及其药学上可
接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
[0011]本专利技术所述的氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0012]本专利技术提供一类氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂药物，其具有优异的CGRP蛋白结合活性和CGRP
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拮抗活性，能够进一步改善哌啶酰胺类CGRP抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
具体实施方式
[0013]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0014]实施例1：化合物I的合成
[0015]化合物I的合成路线如下：
[0016][0017]中间体1可以参照专利CN108473465的方法可制得；
[0018]向中间体1(0.5mmol)的N，N
‑
二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢氧化钾(2mmol，4eq)和碘单质(1mmol，2eq)，室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，水(20mL*2)洗，饱和食盐(20mL)水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得中间体2。
[0019]向中间体2(0.5mmol)的氘代醋酸溶液(8mL)中加入醋酸钠(1mmol，2eq)，2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体3化合物。
[0020]将中间体3(3mmol)和DSC(3.3mmol)用DMF(20mL)溶解，加入三乙胺(12mmol)，室温搅拌半小时，然后分批加入中间体4，继续室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。加入水，使用乙酸乙酯萃取，有机相收集，浓缩，经柱层析得到中间体5.
[0021]中间体6可以参照专利CN108473465的方法可制得；
[0022]将中间体5(3mmol)用DMF(20mL)溶解，加入HATU(4mmol)搅拌半小时后，加入中间体6(3mmol)和DIPEA(6mmol)，继续反应过夜，TLC检测反应完全，过滤，固体用水洗，干燥得实施例1.1H NMR(500MHz，Chloroform
‑
d)δ8.33(dd，J＝3.5，2.2Hz，1H)，8.31
‑
8.17(m，3H)，7.81(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(d，J＝2.2Hz，1H)，7.23
‑
7.10(m，2H)，
6.80
‑
6.56(m，2H)，4.59(p，J＝4.1Hz，1H)，4.45(dt，J＝9.3，7.7Hz，1H)，4.38(dt，J＝9.2，6.8Hz，1H)，3.57
‑
3.35(m，12H)，2.99
‑
2.83(m，2H)，2.69(s，3H)，2.62(td，J＝5.3，4.1Hz，4H)，2.52
‑
2.43(m，4H)，1.89
‑
1.72(m，3H)，1.66
‑
1.48(m，4H).
[0023]试验例1：CGRP结合活性测试
[0024]将化合物溶于DMSO中，浓度为100mM，用10mM HEPES(20mM NaCl，pH 8.5)缓冲液进行稀释，2倍稀释，制备得16个浓度梯度。将配好的浓度梯度样品与染料标记的CGRP蛋白按1∶1比例混合，室温避光孵育10min，将样品加载至Monolith NT.115，使用Nano Temper monolith NT.115相互作用分析仪测试，通过Nano Temper软件计算化合物KD值。
[0025]化合物Kd(nM)实施例1化合物1.2BHV
‑
31009.5
[0026]从上表可以看出，本专利技术的实施例化合物，与阳性药BHV3100相比，具备更优的CGRP蛋白结合活性，表明实施例化合物可更好的靶向CGRP蛋白发挥治疗效果。
[0027]试验例2：化合物在SK
‑
N
‑
MC细胞中的CGRP拮抗实验
[0028]SK
‑
N
‑
MC细胞用250μl培养缓冲液(pH 7.4)洗涤2次，并在37℃预先培养15分钟。以递增浓度(10
‑
11
M至10
‑6M)添加CGRP(10μl)作为激动剂或另外添加3至4个不同浓度的物质后，将混合物再培养15分钟。接着细胞内cAMP通过添加20μl的1M HCl并离心(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示一类氘代哌啶酰胺类CGRP抑制剂的氘代化合物及其药学上可接受的盐，2.根据权利要求1所述的氘代哌啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。3.一种根据权利要求1所述的氘代哌啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗偏头痛药物中的应用。4.根据权利要求1所述氘代哌啶酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋晟，郭炳华，肖易倍，
申请(专利权)人：药康众拓江苏医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：