制备螺环-连接的吡咯烷-２．５-二酮类的方法技术

本发明专利技术涉及制备分子式为＆的螺环－连接的吡啶烷－２，５－二酮类的新方法，该化合物对醛糖还原酶具有有效的抑制活力并能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症。本发明专利技术的工艺对大规模生产来说是一种改进了的而且方便的方法。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备具有对醛糖还原酶的有效抑制活力和能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的新方法。说得详细一些，本专利技术涉及制备由分子式为 所代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法，其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环。我们已经发现，分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类具有有效的对醛糖还原酶的抑制活力并能用来减轻和预防慢性糖尿病并发症，如白内障、神经病、肾病或视网膜病(日本专利，公开公报JP61-142984;美国专利4，593，092)。下面引述了日本专利公开公报JP61-142984中描述的制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法(以后称为以前的方法)，其反应历程如下 这样，通过把无机氰化物与分子式(Ⅷ)的化合物，(其中X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的定义如前)加成，然后在氯化氢存在下进行分子内环化后再在酸性介质中、于加热条件下脱羰来制备分子式(Ⅰ)的化合物。对于分子式(Ⅰ)的化合物的大批生产来说，以前的这个方法的缺点是由于须处理大量的无机氰化物而带有危险的操作。此外，为防止因处理大量含氰化物的废料所引起的污染需要高昂的管理费。此外，在下一步用氯化氢处理下的环化步骤中，从残留的无机氰化物生成了气态氰化氢，因此难以保证操作者的安全。如果这样的问题不解决，就不能实现分子式(Ⅰ)化合物的大量生产。本专利技术的目的是提供一种不用无机氰化物生产分子式(Ⅰ)的化合物的安全的方法。为了克服以前的方法的缺点，经我们进行了持久而积极的研究结果得到不用无机氰化物制备分子式为 的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的新方法因而完成了本专利技术，式中X1和X2每个独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们邻近的碳原子组成一个苯环。更确切地说，分子式(Ⅰ)的化合物中用于X1、X2、R1、R2、R3和R4中的术语“低级烷基”指有1到3个碳原子的直链或带支链烷基，如一个甲基、乙基、正丙基或异丙基。用于X1和X2中的术语“低级烷氧基”指有1至3个碳原子的烷氧基，如一个甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。用于X1和X2中的术语“卤原子”指一个氟、氯、溴或碘原子。Y指一个亚甲基、氧原子或硫原子。当R1、R2、R3和R4与跟它们邻近的碳原子组成一个环时，该环指一个苯环。分子式(Ⅰ)的化合物能用下面所示的新方法制备。这里，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4(除了另加说明的以外)指上面所指的那些基团中的任一组合。 分子式(Ⅲ)的起始物质(其中Ra是一个低级烷基)可以通过在如链烷酸类的溶剂中，将分子式(Ⅱ)的环胺类与能以商品买到的酮基丙二酸二烷酯或它们的一水化合物的缩合反应来制备。这里，分子式(Ⅱ)的化合物是本
中公知的或工业上生产的。通常，乙酸作为溶剂并且取等当量的或稍为超摩尔量的乙酸。这一步反应在回流下在10至30分钟内完成。接着，当用水稀释该反应混合物并使之中和时能得到作为固体或结晶的该种产物。虽然，可以从通常的溶剂(如烷醇)中用重结晶法分离和提纯该产品，但该产品不经提纯而仅仅在干燥后也可使用。接着，通过用一个卤原子取代分子式(Ⅲ)的化合物的氢氧基来制备分子式(Ⅳ)的化合物。该卤化反应可用超摩尔量的卤代氢化合物、亚硫酰卤化物或亚磷卤化物在20至120℃温度下在一个适当的溶剂或无溶剂下进行。反应时间通常要求1～5小时。通过蒸发过量的反应剂或溶剂能得到固体或结晶产品，有时通过把反应混合物慢慢地倾倒到冰上。虽然，可从通常的溶剂(如熔醇或四氯化碳)中重结晶进行产品的提纯，但该产品仅经用水很好地洗涤和干燥后可不经提纯用于下一步。随后，通过使分子式(Ⅳ)的化合物还原脱卤得到分子式(Ⅴ)的化合物。还原反应在20～50℃温度范围内通过在适当的溶剂(如四氢呋喃、乙酸乙酯或乙醇)中在钯碳的存在下进行氢化还原，并且可以在乙酸或稀盐酸中用金属(如锌、锡或它们的卤化物)进行，或在水溶液中用复合氢化物(如氢化硼钠)进行。在同样情况下，分子式(Ⅴ)的化合物的制备可通过在碱的存在下，在一种极性溶剂(如二甲基甲酰胺)中用活性的亚甲基给予体[如丙二酸二乙基酯氰基乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯]进行处理。另一方面，用离子型碘进行还原脱卤有利于制备分子式(Ⅴ)的化合物，而且既方便，产率也高。在这种情况下，是通过把5至10倍摩尔的碘化钠或碘化钾水溶液加入链烷酸中进行还原，然后加入饱和碱金属亚硫酸盐水溶液来进行的。这个反应在15至30分钟内完成，然后通过加入水一般可得到结晶态的产物。尽管，一般可以从通常的溶剂(如烷醇)中进行重结晶，该产品的纯化应迅速进行，因为它可能会转变成稀醇型。但该产品可不经重结晶而在下一步反应中使用。通过在碱的存在下，把一种卤代乙腈，如氯乙腈或溴乙腈加入到分子式(Ⅴ)的化合物中来制备分子式(Ⅳ)的化合物。合适的碱可以是碱金属乙醇化物、碱金属、碱金属氢化物或氨基碱金属，尤其是用氢化钠的二甲基甲酰胺溶液更为优越。反应可在20至80℃温度范围内进行，并一般可在3至8小时内完成。反应完成后，用水稀释反应混合物并使之酸化，则反应产物以粘性油状或固态沉淀，然后用如乙酸乙酯那样的溶剂(当用水性溶剂时)进行萃取。当用非水性溶剂时，产品的萃取可直接加水并酸化后进行。残剩的固体可从通常的溶剂，如环己烷或四氯化碳中重结晶。最后，在催化剂硫酸或聚磷酸的参与下在链烷酸(如乙酸)中把分子式(Ⅵ)的化合物回流4至6小时，得到分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2.5-二酮类。只在乙酸中进行回流，上述反应也能进行，若将2至20%份的浓硫酸或聚磷酸，作为催化剂加入反应进行得更好。然后把反应混合物倒入水中，收集结晶态的生成产品。经从如乙酸这样的溶剂中重结晶制得了高纯度的分子式(Ⅰ)的化合物。通过分子式(Ⅵ)的化合物来制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法要比以前通过脱羧来制备的方法方便。而且，在如下面所示的较温和条件下制备分子式(Ⅰ)的化合物的方法也能被包括在本专利技术之中。通过用浓硫酸处理分子式(Ⅵ)的化合物能制备分子式(Ⅶ)的化合物。该反应可在室温下进行，并在1至2小时内完成。然后，当把反应混合物慢慢地倾倒入冰水中时，结晶态产物以定量生成。以从烷醇中重结晶方法进行纯化，特别是该产品可不经纯化用于下一步反应。把这样得到的分子式(Ⅶ)的化合物溶于一种等摩尔水-碱液中，如氢氧化钠、氢氧化钾或一种等摩尔醇-碱金属氢氧化物中以提供高得率的分子式(Ⅰ)的螺环-连接的吡咯烷-2.5-二酮类。该反应通常在20至60分钟内完成。用冷水稀释和酸化后，能方便地得到结晶态的产物而无副产物。这个另一种方法对于那些带不稳定取代基的化合物有利，因为它不需要加热。然而，分子式(Ⅲ)至(Ⅶ)所代表的化合物还不是公知的。这样得到的分子式(Ⅰ)的化合物都具有一至二个不对称碳原子，也就是说，至少位于吡咯烷环3位上的螺碳原子是不对称碳原子。因此它们存在于一至多个外消旋型中，当然可以说，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一个制备以分子式为＊＊＊（Ⅰ）代表的螺环－连接的吡咯烷－２，５－二酮类（其中，Ｘ↓〔１〕和Ｘ↓〔２〕各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子一个低级烷基或一个低级烷氧基，Ｙ是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，Ｒ↓〔１〕、Ｒ↓〔２〕、Ｒ ↓〔３〕、和Ｒ↓〔４〕每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环）的方法，其特征在于（该方法）是通过在一种酸的存在下，加热分子式为＊＊＊（Ⅳ）的化合物（其中，Ｒａ是一个低级烷基，Ｘ↓〔１〕、Ｘ↓〔２〕、 Ｙ、Ｒ↓〔１〕、Ｒ↓〔２〕、Ｒ↓〔３〕和Ｒ↓〔４〕的意义如上）实现的。

【技术特征摘要】
JP 1986-7-11 161789/861.一个制备以分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3、和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环)的方法，其特征在于(该方法)是通过在一种酸的存在下，加热分子式为的化合物(其中，Ra是一个低级烷基，X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义如上)实现的。2.一个制备以分子式为代表的螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类(其中，X1和X2各自独立地代表一个氢原子、一个卤原子、一个低级烷基或一个低级烷氧基，Y是一个亚甲基、一个氧原子或一个硫原子，R1、R2、R3和R4每个独立地代表一个氢原子、一个低级烷基或与跟它们相邻的碳原子组成一个苯环)的方法，其特征在于(该方法)是通过在一种酸的存在下加热分子式为的化合物(其中，Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3和R4的意义同上)实现的，所说化合物(Ⅵ)是通过有碱存在下以单卤代乙腈和以分子式为的化合物(其中Ra、X1、X2、Y、R1、R2、R3及R4的意义同上)反应制得的;所说的化合物(Ⅴ)是通过还原脱卤分子式为的化合物(其中，Xa...

【专利技术属性】
技术研发人员：增泽国泰，冈村久也，藤森静芳，木下进，松久保浩，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]