八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，包括步骤：以N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体,在-50℃～-78℃,和烷基锂反应2～3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物。本发明专利技术八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物的制备方法，合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物中间体的制备方法，尤其涉及一种八氢环戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制备方法。
技术介绍
丙型肝炎(HCV)病毒自1989年发现以来，全球现有病毒性丙型肝炎患者约1. 7 亿，年新发病例300 400万，以丙型肝炎病毒1型感染为主，占70%。丙型肝炎主要由血液传染，全球平均感染率为3 %，中国感染率约3. 2 %，国内丙型肝炎抗体阳性者约4千万 (lb,2a)0丙型肝炎易转为慢性，如不治疗，转变率高达75% 85%。丙型肝炎感染20 30年后，10% 20%转为肝硬化；丙型肝炎感染30年，1 3%发展为肝癌。据统计，全球 27%肝硬化和25%肝癌来源于丙型肝炎。肝癌在我国高发，居第二位。美国的决策资源公司(Decision Resources)在2007年的研究报告中指出丙型肝炎病毒治疗市场将在未来十年内增长近五倍，从2007年的约20亿美元增至2017年的100 亿美元以上。作为发展中国家的中国，由于对丙型肝炎的认识不足，很多感染丙型肝炎的病例被忽视或当成其他肝炎进行治疗，随着医疗水平的提高，其潜在的市场需求巨大。当前治疗丙型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林(rikwirin)联合治疗，该疗法对 HCV基因2型和3型感染患者治愈率可大于70%，但对HCV基因1型感染患者治愈率仅为 40% 50%。聚乙二醇干扰素和利巴韦林的治疗不良反应大，价格高昂，患者耐受性差。目前抗丙型肝炎药物研究非常活跃，全球主要的医药公司都有自己研究抑制丙型肝炎的项目。研究HCV病毒复制所必须的NS3 / NS4A多功能蛋白酶(丝氨酸蛋白酶) 抑制剂是目前在进行临床试验的HCV药物中离市场最近的。目前最受关注的NS3 / NS4A 蛋白酶抑制剂当属Vertex公司研制的VX950 (Telaprevir)。VX950现已进入III期临床试验。VX950极有可能成为美国FDA批准的第一个抑制丙型肝炎病毒小分子药。VX950结构复杂，它含五个手性中心，由4个非天然氨基酸组成。其关键中间体，八氢环戊基并[c]吡咯-2-羧酸的合成存在路线长、收率低等问题，给大规模生产带来困难。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种八氢环戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制备方法，该方法合成路线短、收率高，使大规模生产能够顺利实现。为了解决上述技术问题，本专利技术八氢环戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制备方法， 包括步骤以下述结构式I表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体，在_50°C _78°C，和烷基锂反应2 3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式II所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．一种八氢环戊基并［ｃ］吡咯羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤：以下述结构式Ⅰ表示的Ｎ保护的八氢环戊基并［ｃ］吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体，在－５０℃～－７８℃，和烷基锂反应　２～３小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式Ⅱ所示的八氢环戊基并［ｃ］吡咯羧酸衍生物，其反应式如下：。

【技术特征摘要】
1. 一种八氢环戊基并[C]吡咯羧酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括步骤以下述结构式I表示的N保护的八氢环戊基并[c]吡咯为原料，以四氢呋喃、甲基叔丁基醚、或二氧六环中的一种为溶剂，加入手性有机配体，在_50°C -78°C，和烷基锂反应2 3小时，再和二氧化碳气体、或氯甲酸乙酯反应，得到下述结构式II所示的八氢环戊基并[c]吡咯羧酸衍生物，其反应式如下2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述八氢环戊基并[c]吡咯的N保护基P为叔丁氧羰基。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述手性有机配体包括(+)金雀花碱、或(+ ) -3-甲基-十二氢-1，5-甲撑-吡啶-[1，2-a] [1，5] 二氮芳辛。4.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：张志家，倪志杰，杨东，
申请(专利权)人：合亚医药科技上海有限公司，
类型：发明
国别省市：31