制备用于形成６，６－二甲基－３－氮杂双环［３．１．０］己烷化合物的中间体的脱卤化氢方法技术

本发明专利技术提供一种制备式Ｖａ和Ｖｂ吡咯化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-二甲基-3-氮杂双环己烷化合物的中间体的脱卤化氢方法
本专利技术涉及制备6，6_ 二甲基-3-氮杂双环己_2_烯的方法，该化合物可 作为中间体用于制备具有丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂活性的化合物。本申请的这一部分或任何部分中，对任何出版物的确认都不等于承认该出版物是 本专利技术的先有技术。式I化合物，N-_3_{N_-3-甲基-L-缬氨酰}-6，6_ 二甲基-3-氮杂双环己烷-2-甲酰胺， 可用于治疗丙型肝炎和相关疾病。具体地说，式I化合物是HCVNS 3/NS4a丝氨酸蛋白酶的 抑制剂。在美国专利No. 7，012, 066(066号专利)从第448栏开始的实施例XXIV中描述 了 一种制备式I化合物-3-羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6， 6- 二甲基-3-氮杂双环己烷-2-甲酰胺]的方法。在2005年11月10日公布的 美国专利申请No. 2005/0249702和2005年3月17日公布的2005/0059800中，以及在2006 年12月20日提交的美国临时专利申请No. 60/876，296和60/876, 447中，描述了制备式I 化合物的其它方法，上述申请均以引用方式全文并入本文中。通常，制备式I化合物的方法如方案I中所示方案I
技术介绍
如由以上可见，6，6_ 二甲基-3-氮杂双环辛烷_2_羧酸的酯或其盐，例 如，以上方案I中所示的式Ib的盐化合物，可以在HCV蛋白酶抑制化合物的合成中作为中 间体使用。式Ib的盐化合物(lR，2S，5S)-6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸 甲酯盐酸盐公开在美国专利出版物No 2003-0216325A1中(该文献以引用方式并入本文)， 它是用来制备上面提到的具有以下式I结构的丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的关 键中间体。本领域已知有各种各样制备6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷_2_羧酸的 酯的方法，例如，美国专利出版物No. 2003-0216325A1公开了化合物1的制备方法 该方法从相应的醇2出发 进行Jones氧化，然后用HCl甲醇溶液将保护基团裂解。这一方法改进了 R. Zhang 和 J. S. Madalengoitia 发表在 J. Org. Chem.，64，pp 330-331 (1999)中的方法。美国专利出版物US 2005/0020689A1 (以引用方式并入本文)公开了制备3_(氨 基)-3_环丁基甲基-2-羟基丙酰胺或其盐的方法，该化合物是合成化合物Z的中间体。该 出版物还对合成中制得的一些中间体提出权利要求。美国专利出版物US 2005/0059800 (以引用方式并入本文)提出另一种制备式Z 化合物的方法，包括使用6，6_二甲基-3-氮杂双环辛烷-2-羧酸甲酯作为起始物。美国专利出版物US 2005/0059684A1 (以引用方式并入本文)按照方案II概述的 方法制备了 6，6_ 二甲基-3-氮杂双环辛烷-2-羧酸的酯。方案II EP 0010799(799号出版物)公开了由相应的亚胺，经由腈中间体，制备下式的酸 化合物的方法 其中R1是氢或烷基，R2至R7是例如烷基。因此，亚胺与氰化试剂反应，形成相应的或是由该双环吡咯烷的相应的卤代吡咯烷衍生物脱去卤化氢制备。该文献指出， 形成腈的氰化步骤通常会专一地形成反式几何异构体，并且这种立体化学结构在水解步骤 中得以保留。美国专利4，691，022公开了一种从相应的腈制备下式的酸或酯衍生物的方法 其中R是氢或烷基，R4和R5可以形成一个双环环系。此方法包括用氧化剂在银盐存 在下将吡咯烷衍生物转化成相应的△ L吡咯烷衍生物，随后使该吡咯烷衍生物与HCN(优 选通过在无机酸存在下向反应混合物中加金属氰化物来产生)反应，形成腈。产物则通过 形成的腈进行溶剂分解来制得。该专利未公开以高的对映体过量制备这些化合物的特定异 构体的方法。上述这些方法包含繁难的反应方案，并且得到的产物双环吡咯烷化合物是所有可 能的异构体的统计混合物。仍然需要可用商业规模加工的方法，以便提供可用于合成用来 治疗、预防或改善丙型肝炎的一种或多种症状的化合物的中间体。另外，仍然需要能形成对 映异构中间体的方法，该方法形成的目标对映体占到压倒优势，无需繁难的对映体分离技 术，例如手性色谱。2006年12月20日提交的美国专利临时申请No. 60/876，447 (447号申请)和 60/876，296 (296号申请)，以及按律师案卷号CD 06582 (6582号申请)和CD06583 (6583号 申请)随同提交的国际专利申请(所有这四份均以引用方式全文并入本文)，公开了如方案 III所示的由卡龙酸酐(Caronic anhydride)出发，经由6，6_ 二甲基_3_氮杂双环 己烷，制备6，6-二甲基-3-氮杂双环己烷-2-羧酸酯(Vila和VIIb)的外消旋混 合物的方法。方案III CN 101910130 A说明书4/17 页腈，该腈随后水解，形成该酸衍生物。所述的亚胺衍生物通过下式的双环吡咯烷化合物直接氧化制备R4 RjR2R1/i/R6 总结在以上方案2中的447、296、6482和6483号申请描述的方法提供了所要的 中间体式VIIa化合物，它可以作为手性酸的盐从外消旋物的溶液中沉淀，与异构体化合物 (式VIIb)分开。这些方法均使用亚胺中间体，例如式(Va)和(Vb)化合物。在这些方法 中，都是利用过二硫酸钾在催化数量的硝酸银存在下将相应的胺(例如6，6- 二甲基-3-氮 杂双环己烷(IV))氧化，得到亚胺中间体。这一方法通常以小于约80%的总产率 得到亚胺的外消旋混合物，转换成从起始的双环胺(例如式(IV)化合物)至目标亚胺异构 体，则产率不到约40%。此方法还需要仔细注意各个工艺变量，例如温度和搅拌速度，以保 证此方法能始终以所期望的产率提供亚胺产物。另外，过二硫酸钾是一种强氧化剂，它必须 在溶液中用加入到氧化剂溶液中的氧化底物处理以减小底物在此过程中的损失。再者，该 氧化反应必须在低于环境温度的条件下进行，并需要长的反应时间以完成底物的氧化。还 有，该方法需要用叔丁基甲基醚萃取反应混合物和分级蒸馏等后处理步骤，以得到产物。鉴于式Va的亚胺中间体在丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的合成中的重要 性，改进其制备的效率和安全性的新方法是有意义的。专利技术概要 本专利技术满足了这些及其它要求，它在一个方面提供了一种生成式(Va)和(Vb)化 合物的混合物的方法。 该方法包括(a)用氯化剂处理式IV的吡咯烷化合物， 式(IV )， 形成式IVa化合物， 式IVa ；和(b)将步骤“a”中得到的氯胺脱去氯化氢，得到式VIa和VIb化合物。在本专利技术的一些实施方案中，优选以如下方式提供式IV化合物使卡龙酸酐与苄胺反应，形成式IIB的氮杂双环己二酮化合物(苄基酰亚胺)， 式 IIB,随后将该苄基酰亚胺的两个羰基官能基逐一还原，得到式IIIC的N-苄基吡咯烷化合物 式 IIIc 它接着被还原成吡咯烷(去掉苄基部分)。在一些实施方案中，优选用金属氢化 物试剂，特别是氢化铝锂，将式IIB的苄基酰亚胺化合物的酮官能基还原，得到式IIC化合 物。在一些实施方案中，使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种提供式（Ⅴａ）和（Ⅴｂ）化合物的混合物的方法　　＊＊＊式Ⅴａ＊＊＊式Ⅴｂ，　　该方法包括：　　（ａ）用氯化剂处理式Ⅳ的吡咯烷化合物，　　＊＊＊式（Ⅳ），　　形成式Ⅳａ化合物　　＊＊＊式Ⅳａ；　　和　　（ｂ）将步骤“ａ”中得到的氯胺脱去氯化氢，得到式Ⅵａ和Ⅵｂ化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D郭，HC李，IA扎维亚洛夫，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]