一种瑞戈菲尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种瑞戈菲尼的制备方法，本发明专利技术的创新采用4-氯-3-三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯胺)-甲酸丙烯酯(化合物4)，其在N-甲基四氢吡咯或三烷基铝的催化下与4-(4-氨基-3-三氟甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(化合物9)发生取代反应得到瑞戈菲尼。该方法成本低廉、操作简单、反应步骤少、周期短、能耗低、收率好、纯度高、工艺安全，不使用高毒性试剂，所得产品无潜在的安全性问题，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及。
技术介绍
瑞戈非尼（regorafenib)，化学名为4- 氨基 甲酰}氨基）-3_氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，具有式1所示的化学结构。是德 国BayerHealthcare公司研发的新型多激酶抑制剂类抗癌药，可抑制促进癌细胞生长的 IT，FGFR1等酶，进而起到抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖的作用，是第一个用于治疗转 移性结肠直肠癌的口服小分子多激酶抑制剂，主要用于治疗转移性的晚期直肠癌。其结构 与已上市的另一激酶祀向抑制剂索拉非尼（sorafenib)类似，但其抑制活性与抑制范围都 比后者要强。 瑞戈菲尼基本结构是一种不对称双芳基脲，文献报道的瑞戈菲尼（1)的合成工艺 路线主要为： 1、CN201510098300文献中描述以2-吡啶甲酸为原料，经过氯化、酰胺化得到 4-氯-2-吡啶甲酰胺盐酸盐，与4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯一锅法 制得瑞戈菲尼。 采用一锅法制备瑞戈菲尼虽然操作简便，反应条件温和，但是该反应因为没有控 制加料数量及加料顺序，容易产生4-氯-2-吡啶甲酰胺与4-氨基-3-氟苯酚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种瑞戈菲尼的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：(a)4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺(化合物2)与氯甲酸丙烯酯(化合物3)在碱性条件下反应生成(4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺)‑甲酸丙烯酯(化合物4)；(b)4‑(4‑氨基‑3‑三氟甲基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺(化合物9)与(4‑氯‑3‑三氟甲基苯胺)‑甲酸丙烯酯(化合物4)在催化剂和碱的作用下反应生成瑞戈菲尼(化合物1)。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：孙松，李强，侯孝龙，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37