一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酪氨酸激酶抑制剂培西达替尼盐酸盐的晶型LX

【技术实现步骤摘要】
一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及酪氨酸激酶抑制剂培西达替尼盐酸盐的晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]Pexidartinib是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制集落刺激因子受体(CSF1R)，CSF1R配体的过表达促进滑膜中细胞的增殖和积累。在体外，Pexidartinib抑制依赖于CSF1R和配体诱导的CSF1R自磷酸化的细胞系增殖。Pexidartinib也可在体内抑制CSF1R依赖性细胞系的增殖。此外，Pexidartinib还能抑制原癌基因受体酪氨酸激酶(KIT)和具有内部串联重复(ITD)突变的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。目前，临床上一般通过手术切除的方法来治疗这种疾病，而这种疾病的手术治疗可能导致功能障碍的恶化和严重的并发症。并且由于TGCT具有多种类型，一般发生在骨组织和关节处，因此使得临床上急需新的介入疗法的出现，其化学结构式如下。
[0003][0004]多晶型或者多晶现象是某些分子和分子组合物的特有性质，相同的分子可能因不同的排列而形成不同晶体，而这些晶体具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射谱图、红外吸收谱图、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一分子或分子组合物的不同晶型。
[0005]发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物和溶剂化物等)可能会产生更具加工优势或提供具有更好理化性质的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间晶型。某些药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了药剂学上可用的原料型态，例如改善溶解度、改善储藏期限、更容易加工等。
[0006]固体化学药物晶型不同，可造成溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。培西达替尼临床使用的形态为单盐酸盐，在专利WO2016179415A1首次报导了PLX3397单盐酸盐的晶型，分别为晶型A、B、C、D，其中晶型A在80℃条件下7天转晶为晶型C，晶型B为非纯晶型，其中混有晶型C，晶型D为甲醇溶剂化物，均不适合直接用于产品的开发，晶型C为唯一适合药物开发的晶型。
[0007]因此，有必要对培西达替尼盐酸盐进行全面系统的多晶型筛选，选择更加具有有益性质的晶型用于培西达替尼盐酸盐产品开发。
[0008]本专利技术的专利技术人在研究过程中惊奇的发现培西达替尼盐酸盐的一种盐酸盐晶型LX
‑
I。晶型LX
‑
I比本专利技术提供的培西达替尼盐酸盐的晶型C溶解度更好，粒径更大，有利于
后续生产过程中产品的分离，其稳定性良好，特别是流动性优于现有技术的晶型，为含有培西达替尼盐酸盐的药物制剂的制备提供更好的选择，对药物开发具有非常重要的价值。

技术实现思路

[0009]本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中培西达替尼盐酸盐晶型的缺陷，而提供了一种培西达替尼盐酸盐晶型及其制备方法。本专利技术的培西达替尼盐酸盐晶型具有稳定性好、溶解度高、流动性好、制备简单，适合工业化生产以及制剂生产，具有较好的成药前景。
[0010]本专利技术通过以下技术方案解决上述技术问题：
[0011]一种培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I，其化学式如式(Ι)所示：
[0012][0013]该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.6
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
处有衍射峰，差示扫描量热图在234.6
±
5℃处具有吸热峰。
[0014]以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
[0015][0016]培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱，和/或，具有说明书附图2所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图3所示的热重分析曲线。
[0017]培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I采用以下方法制备得到：将培西达替尼盐酸盐在40
‑
60℃溶解于乙醇：水(V:V)＝5:1中，控制浓度为100mg/ml
‑
150mg/ml，缓慢滴加反溶剂，控制滴加时间30
‑
60min，控制乙醇：水(V:V)＝5:1(良溶剂)与反溶剂体积比为1:5，所得培西达替尼盐酸盐无水晶型LX
‑
I；
[0018]所述反溶剂选自异丙醚、正庚烷、水或甲基叔丁基醚中的一种或几种。
[0019]作为优选的实施方式，所述反溶剂采用水，通过选择水作为反溶剂，降低乙醇：水
(V:V)＝5:1的活度，使过饱和度缓慢释放得到大粒度晶习，并且使用水作为不良溶剂可节约溶剂成本，并且存储简单，废液处理简单等优势。
[0020]培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
II，以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.9
±
0.2
°
、12.8
±
0.2
°
、13.6
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、19.5
±
0.2
°
、20.7
±
0.2
°
、23.0
±
0.2
°
、24.1
±
0.2
°
、25.3
±
0.2
°
、26.9
±
0.2
°
和28.7
±
0.2
°
处有衍射峰。
[0021]以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：
[0022][0023][0024]培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
II具有说明书附图4所示的X射线粉末衍射图谱和/或，具有说明书附图5所示的差示扫描量热曲线，和/或，具有说明书附图6所示的热重分析曲线。
[0025]培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
II的制备方法：将培西达替尼盐酸盐在40
‑
60℃下溶解于THF与水体积比为10：1的混合溶剂中，快速降温到0到
‑
10℃后所得固体粉末为培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
II。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I，其化学式如式(Ι)所示：其特征在于，该晶型为无水晶型，其以2θ角度表示的X
‑
射线粉末衍射图在6.6
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、16.0
±
0.2
°
、18.4
±
0.2
°
、19.8
±
0.2
°
和20.8
±
0.2
°
处有衍射峰。2.如权利要求1所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I，其特征在于，其以2θ角表示的X
‑
射线粉末衍射图的晶面间距和峰高相对强度如下所示：3.如权利要求2所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I，其特征在于，其具有说明书附图1所示的X射线粉末衍射图谱。4.如权利要求1
‑
3任意一项所述的培西达替尼盐酸盐晶型LX
‑
I，其特征在于，差示扫描热图在2...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄继霆，潘龙冈，居滨，郭晶，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：