一种小分子免疫调节抑制剂及其药物组合和用途制造技术

本发明专利技术涉及药物领域，具体涉及一种小分子免疫调节抑制剂及其药物组合和用途，更具体地说，本发明专利技术所述的小分子化合物可以作为PD

【技术实现步骤摘要】
一种小分子免疫调节抑制剂及其药物组合和用途


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一类小分子化合物作为免疫调节抑制剂，更具体地说，本专利技术所述的小分子化合物可以作为PD
‑
L1抑制剂用于抗肿瘤用途。

技术介绍

[0002]程序性死亡蛋白
‑
1(Programmed cell death protein 1，也称作PDCD1或CD279)是由基因PDCD1编码的288个氨基酸残基组成的Ⅰ型跨膜蛋白，属于B7
‑
CD28受体超家族成员。它的结构包括4个部分：免疫球蛋白可变区(IgV)、跨膜区、免疫受体酪氨酸抑制基序(Immuno
‑
receptor tyrosine
‑
based inhibitory motif，ITIM)、免疫受体酪氨酸转换基序(Immuno
‑
receptor tyrosine
‑
based switch motif，ITSM，其在骨髓细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞(NK)、单核细胞、调节性T细胞、B细胞以及抗原呈递细胞等多种免疫细胞表面均有表达。PD
‑
1有两个配体分别为PD
‑
L1(CD274)和PD
‑
L2(CD273)，它们同属于B7家族分子并且具有37％的同源序列。PD
‑
L1由IgV和IgC样胞外区、跨膜区、短的胞质尾区3个部分组成。PD
‑
L1表达在抗原呈递细胞、非淋巴器官和多种肿瘤细胞上。虽然PD
‑
L1和PD
‑
L2都是PD
‑
1的配体，但PD
‑
L2表达范围较窄而且主要表达在树突细胞、单核细胞等免疫细胞上。研究发现PD
‑
L1在肿瘤的免疫逃逸过程中发挥着主要作用。
[0003]在正常的生理条件下T细胞并不会大量表达PD
‑
1，当T细胞长期暴露在抗原刺激下，才会引起PD
‑
1表达上调。同时活化的T细胞会通过释放γ干扰素(TNF
‑
γ)、白细胞介素等细胞因子进一步诱导其他一些细胞过度表达PD
‑
L1，PD
‑
L1与PD
‑
1结合后导致PD
‑
1胞内域的免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)发生磷酸化，进而招募酪氨酸磷酸酶SHP
‑
1和SHP
‑
2。这些磷酸酶能够将T细胞抗原受体(TCR)信号通路上的多个关键蛋白去磷酸化，抑制TCR下游的信号通路，例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MEK/ERK、c
‑
Myc等，进而抑制相关基因的转录，阻碍T细胞细胞周期进展，以及相关蛋白的表达，这些将抑制T细胞的增殖分化及细胞因子的产生。这种调节机制能够防止T细胞被过度激活，使人体免疫系统保持对自身抗原的免疫耐受，并减轻免疫反应对周围正常组织的损伤。
[0004]肿瘤细胞通过过度表达PD
‑
L1，持续激活PD
‑
1/PD
‑
L1信号通路造成多种免疫抑制。目前这些机制大概分为以下3类:1)促进肿瘤特异性T细胞的凋亡；
[0005]2)能够使外周和淋巴组织的T细胞转化为丧失功能的调节性T细胞(Treg)和“衰竭”性T细胞(TEX)；3)抑制效应T细胞和初始T细胞的激活，并且表达在免疫细胞表面的PD
‑
L1也能影响抗肿瘤的CD8+T细胞的反应。通过这样的免疫逃逸机制，肿瘤细胞能够轻松躲过免疫系统识别和打击。因此，阻断PD
‑
1与PD
‑
L1的结合可以逆转上述免疫抑制机制，将有助于提高机体的免疫系统杀灭肿瘤的能力，这也为阻断PD
‑
1/PD
‑
L1介导的肿瘤免疫疗法提供了可靠的理论基础。
[0006]目前多个己上市的靶向PD
‑
1或者PD
‑
Ll的单克隆抗体药物证实PD
‑
1/PD
‑
L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。与抗体药物相比，小分子药物具有独特的优势。低开发和生产成本，生产技术相对成熟；口服即可，提升患者用药的易用性；抗体药免疫相关的副作用
大，主要有免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎，小分子药安全性相比更高；小分子药不仅可以针对类似于mAb的免疫抑制机制，而且可刺激mAb无法达到的先天或适应性免疫细胞中检查点蛋白下游的细胞内途径。小分子药单独治疗或与细胞外检查点mAb互补或协同的治疗方法，可解决临床反应低和耐药性问题；小分子药还可提供更好的药代动力学和药效学参数，如口服给药和更灵活的临床剂量，还可诱导相对急性的抗肿瘤功效，从而避免单克隆抗体的全身免疫原性。因此研究开发PD
‑
L1的小分子阻断剂具有显著的应用价值和社会价值。
[0007]本专利技术提供了一种新颖的小分子化合物可用作PD
‑
1、PD
‑
L1或PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的抑制剂，在抗肿瘤方面展现出令人兴奋的作用效果，部分化合物更是展现出意外的药代动力学特性。

技术实现思路

[0008]有鉴于此，本专利技术在于提供一种小分子化合物可用PD
‑
1、PD
‑
L1或PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的抑制剂，具有抑制肿瘤效果。因此，本专利技术的化合物可用于但是不局限于治疗肿瘤的疾病。
[0009]为达到上述目的，本专利技术提供了一种具有式(Ⅰ)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0010][0011]其中，
[0012]R1为氢、CHF2、CH3、CF3、F、Cl、
‑
NH2；
[0013]R2为
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2c
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
S
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)所示的小分子化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中，R1为氢、CHF2、CH3、CF3、F、Cl、
‑
NH2；R2为
‑
NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2c
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
S
‑
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C(O)NR
2a
R
2b
、
‑
S(O)2R
2a
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基NR
2c
S(O)2NR
2a
R
2b
、
‑
S(O)2NR
2c
C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
NR
2c
S(O)2C1‑6烷基NR
2a
R
2b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
2c
S(O)2NR
2a
R
2b
和
‑
OH；各个R
2a
、R
2b
和R
2c
独立地选自：氢、
‑
OR
f
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
C2‑6烯基C(O)OR
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
f
和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基；或者R
2a
和R
2b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基：氧代、
‑
OR
f
、氰基、卤素、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
f
R
g
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
C1‑6烷基S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
g
和
‑
NR
f
C(O)R
g
；其中所述R2的烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至3个独立地选自以下的取代基取代：
‑
NR
f
R
g
、卤素、氰基、氧代、
‑
OR
f
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C1‑6羟基烷基、
‑
C3‑8环烷基和
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基；X为N或者CH；各个R3分别独立地为卤素、
‑
OR
3a
、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
3a
R
3b
、
‑
N3、
‑
S(O)2R
3a
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基或
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基，其中各个烷基、烯基、炔基和环烷基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
3a
、卤素和氰基,各个R
3a
和R
3b
分别独立地选自氢、
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基和
‑
C1‑6烷基杂环基；各个m独立地为0、1或2；p为1或2；L1为单键、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2＝CH2‑
；L2为单键、
‑
NH
‑
、
‑
C(O)
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
CH2‑
、
‑
CH2＝CH2‑
；Y和Z分别独立的为N或者CH；各个R4分别独立地为氢、卤素、
‑
OH、
‑
N3、
‑
NO2、氰基、
‑
NR
4a
R
4b
、
‑
S(O)2R
4a
、
‑
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
S(O)2R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)R
4b
、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(O)OR
4a
、
‑
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)OR
4b
、
‑
NR
4c
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
OC(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C1‑6烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
O
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基、芳
基、杂芳基和杂环基，且其中所述烷基、烯基、炔基、C3‑8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选地被1至4个独立地选自以下的基团取代：氧代、
‑
OH、
‑
NO2、
‑
N3、
‑
OR
4a
、卤素、氰基、
‑
NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)R
4a
、
‑
C(O)OR
4a
、
‑
O
‑
C1‑6氰基烷基、
‑
C(O)NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)R
4b
、
‑
NR
4a
C(O)OR
4b
、
‑
S(O)2R
4a
、
‑
NR
4a
S(O)2R
4b
、
‑
SO2NR
4a
R
4b
、
‑
NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
、
‑
C(O)NR
4c
S(O)2NR
4a
R
4b
和
‑
C3‑8环烷基；每个R
4a
、R
4b
和R
4c
分别独立的选自：氢、
‑
OH、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基；或者R
4a
和R
4b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基：氧代、
‑
OR
f
、氰基、卤素、
‑
C1‑6烷基OR
f
、
‑
C1‑6卤代烷基、
‑
C3‑8环烷基、
‑
C1‑3烷基C3‑8环烷基、
‑
C(O)R
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)R
f
、
‑
C(O)OR
f
、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
f
R
g
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
C1‑6烷基S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
g
和
‑
NR
f
C(O)R
g
；n独立地为0、1或2；R5为
‑
NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5c
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
S
‑
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C(O)NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)2R
5a
、
‑
C1‑6烷基S(O)2NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基NR
5c
S(O)2NR
5a
R
5b
、
‑
S(O)2NR
5c
C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
NR
5c
S(O)2C1‑6烷基NR
5a
R
5b
、
‑
C1‑6烷基C(O)NR
5c
S(O)2NR
5a
R
5b
和
‑
OH；各个R
5a
、R
5b
和R
5c
独立地选自：氢、
‑
OR
f
、
‑
C1‑8烷基、
‑
C2‑6烯基、
‑
C2‑6炔基、
‑
C3‑6环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、
‑
C1‑6烷基芳基、
‑
C1‑6烷基杂芳基、
‑
C1‑6烷基杂环基、
‑
C1‑6烷基C(O)OR
f
、
‑
C2‑6烯基C(O)OR
f
、
‑
S(O)2R
f
、
‑
S(O)2NR
f
R
g
、
‑
C(O)NR
f
S(O)2R
f
和
‑
C1‑6烷基C3‑8环烷基；或者R
5a
和R
5b
组合以形成任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代的3
‑
10元杂环基：氧代、
‑
OR
f
...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，王朋，纪海霞，郭飞，路向前，刘俊，孙金明，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：