苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种式(I)所示的苯并嘧啶三环类化合物，其作为SOS1抑制剂的用途，含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途，尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。病的药剂的用途。

【技术实现步骤摘要】
苯并嘧啶三环类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及一种式(I)苯并嘧啶三环类衍生物，其作为SOS1抑制剂的用途，特别涉及作为苯并嘧啶三环类衍生物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。

技术介绍

[0002]20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas 和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关
‑
I (aa 30
‑
38)和开关
‑
II(aa 59
‑
76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路,如Ras
‑
Raf
‑
MEK
‑
ERK和Ras
‑
PI3K
‑
PDK1
‑
AKT途径；在 GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但 Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D
‑
domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从 Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
[0003]鸟苷酸的交换因子(Son ofsevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras
‑
GDP结合，催化Ras分子中 GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
[0004]迄今为止SOS1
‑
Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人， Chem.Biol.2014,21(12):1618
‑
28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1 具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节 (例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras 家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
[0005]靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、 NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、 PDGFR
‑
A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、 RET、c
‑
MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征 (NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
[0006]本专利技术提供了一种新颖的苯并嘧啶三环类衍生物在SOS1抑制剂方面展现出令人兴奋的抑制效果，部分化合物更是展现出意外的药代动力学特性。

技术实现思路

[0007]有鉴于此，本专利技术在于提供一种苯并嘧啶三环类衍生物可用作抑制SOS1 催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本专利技术的化合物可用于但是不局限于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
[0008]为达到上述目的，本专利技术提供了一种具有式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶三环类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中
[0011]R1选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
[0012]环A选自：C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；
[0013]p表示1、2或3；
[0014]每一个R2独立地选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基；其中取代或者未取代的C5‑
C7芳基取代基优选为：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基，C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基；
[0015]R3选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、氧代、
‑
C(O)ORa、
ꢀ‑
C(O)NRaRa，其中C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、
‑
NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1‑6烷基、 C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和 3元
‑
10元杂芳基；
[0016]o表示1或2；
[0017]R4选自3
‑
10元饱和的杂环基，其中所述3
‑
10元饱和的杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；
[0018]Rb独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基、5元
‑
10元杂芳基、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)ORc、
‑
C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
ꢀ‑
S(O)2NRcRc、卤素、氰本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有式(Ⅰ)所示的苯并嘧啶三环类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：其中R1选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；环A选自：C6‑
10
芳基、5元
‑
10元杂芳基；p表示1、2或3；每一个R2独立地选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C2‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、取代或者未取代的C5‑
C7芳基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
N(C1‑4烷基)2、氰基、硝基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基，其中取代或者未取代的C5‑
C7芳基取代基选为：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基、C1‑4氨基烷基、(C1‑4烷基)2N
‑
C1‑4烷基，C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基；R3选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、氧代、
‑
C(O)ORa、
‑
C(O)NRaRa，其中C1‑4烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素、羟基、
‑
NH2取代，Ra各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和3元
‑
10元杂芳基；o表示1或2；R4选自3
‑
10元饱和的杂环基，其中所述3
‑
10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；Rb独立地选自C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基、5元
‑
10元杂芳基、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)ORc、
‑
C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
‑
S(O)2NRcRc、卤素、氰基、羟基、和氧代；其中Rb所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和5元
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代取代，氧代不在双键上；Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑3卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C0‑
C1亚烷基
‑
C6‑
10
芳基、3元
‑
10元杂环基和5元
‑
10元杂芳基；n表示0、1或2；X选自O、S、NRd、CRdRd，Rd独立的选自氢、C1‑3烷基；R5选自氢、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)2和卤素；R6选自氢、卤素；其中分别两个R3可以连接形成3
‑
6元环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的R1为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自：C6‑
10
芳基；p表示1、2或3；每一个R2独立地选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2、C1‑4烷氧基、硝基、氰基，优先为氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2。4.根据权利要求1所述的化合物，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：Rg选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、羟基
‑
C1‑4烷基、羟基
‑
C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、3元
‑
6元杂环基、羟基
‑
C3‑6环烷基、羟基、卤素、
‑
NH2、
‑
SO2‑
C1‑4烷基、氰基；Re选自：氢、卤素及
‑
NH2；Rf选自：氢、C1‑4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘。5.根据权利要求4所述的化合物，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：Rg选自：氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、卤素、
‑
NH2，其中C1‑4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为
‑
CF3、
‑
CHF2；Re选自:氢、卤素及
‑
NH2；Rf选自：氢、C1‑4烷基及卤素、硝基，其中卤素为氟、氯、溴、碘。6.根据权利要求4所述的化合物，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有以下亚结构：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3选自氢、甲基、氧代。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R4中3
‑
10元饱和的杂环基任选地被一个或多个相同或不同的Rb取代；Rb独立地选自C1‑6烷基、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)ORc、
‑
C(O)NRcRc、
‑
C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、氧代，其中Rb所述C1‑6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代；Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C0‑
C1亚烷基
‑
C6‑
10
芳基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4选自四氢呋喃基和吡咯烷基，其中所述四氢呋喃基和吡咯烷基均任选地被一个或多个相同或不同Rb取代；Rb独立地选自C1‑6烷基、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)ORc、
‑
C(O)NRcRc、
‑
S(O)2Rc、
‑
S(O)2NRcRc、氧代，其中Rb所述C1‑6烷基任选地被一个或多个相同或不同的卤素、氰基、羟基、
‑
NH2和氧代；Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C0‑
C1亚烷基
‑
C6‑
10
芳基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R4是任选在氮上被Rb取代的吡咯烷基，Rb独立地选自C1‑6烷基、
‑
C(O)Rc、
‑
C(O)ORc、
‑
C(O)NRcRc，Rc各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C0‑
C1亚烷基
‑
C6‑
1...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕贺军，叶文武，高连超，冯昊，任利锋，纪海霞，葛建华，刘军锋，
申请(专利权)人：上海昆恒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：