雌激素受体调节剂制造技术

本申请公开了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，及其在制备预防和/或治疗雌激素受体(ER)相关疾病或病症的药物中的用途。的用途。

【技术实现步骤摘要】
雌激素受体调节剂


[0001]本专利技术涉及某些新颖化合物或其药用盐，它们具有抗癌活性并且因此潜在有用于治疗人体或动物体的方法。本专利技术还涉及用于制造所述化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗方法中的用途，例如用于制造供预防或治疗温血动物(如人)的癌症用的药物，包括用于预防或治疗雌激素受体依赖性或由雌激素受体介导的疾病。
[0002]本专利技术还涉及为雌激素受体的选择性下调调节剂的化合物。

技术介绍

[0003]雌激素受体(ER)属于类固醇激素受体，包括ERα和ERβ两种亚型。ER参与女性生殖道的调节和发育；在乳腺癌等癌症中，肿瘤的生长与雌激素和ER受体的作用有关，例如多数乳腺癌患者的ER表达都有所升高。
[0004]已知一些化合物能够结合至ER，从而竞争性抑制ER与内源性雌激素配体(例如雌性性别类固醇激素17b雌二醇(E2))的结合，从而被用作ER抑制剂。例如，选择性雌激素受体调节剂(SERM)如他莫昔芬(Tamoxifen)、AZD9496、AZD9833等就被用作ER抑制剂，以治疗乳腺癌等。WO2017/182493A1也公开了一种SERM化合物。
[0005]尽管现有SERM疗法对乳腺癌治疗具有一定作用，但仍需要抑制活性更强并且代谢稳定性提高的ER抑制剂。

技术实现思路

[0006]本专利技术的专利技术人发现，如式(I)所示的化合物具有四氢噁唑并异喹啉
‑
酮的基本结构，该结构具有显著的ER降解活性，因此出人意料地具有显著优于现有技术已知化合物的ER抑制活性；同时此类化合物还具有优异的代谢稳定性。因此，本专利技术的化合物能够用于治疗雌激素受体依赖性或由雌激素受体介导的疾病，由此完成了本专利技术。
[0007]具体地，本专利技术涉及以下内容。
[0008]本专利技术的一个方面提供式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：
[0009][0010]其中：
[0011]Z1选自CR
a
R
b
、C(O)和键；
[0012]Z2选自O、S、NR
c
、C(O)和键，或任选被一个或多个相同或不同的R
d
取代的C1‑
C6亚烷
基、O
‑
(C1‑
C6亚烷基)或NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)；
[0013]Cy1选自C6‑
14
亚芳基、C3‑8亚环烷基、C5‑
14
亚杂芳基、C3‑
14
亚杂环烷基、C3‑
14
亚杂环烯基，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基以及任选被卤素原子取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0014]Cy2选自键、C3‑
10
亚环烷基、C3‑
14
亚杂环烷基，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子(包括F、Cl、Br或I原子)、羟基、氨基、氰基以及任选被卤素原子取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；
[0015]R1、R2各自独立地为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基或氧代基的基团取代；
[0016]R4为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、氨基C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、氨基C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基、氧代基、C6‑
14
芳基、C5‑
14
杂芳基、C3‑
14
亚杂环烷基或
[0017](例如)
[0018]的基团取代；
[0019]优选地，R4为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基或氧代基的基团取代；
[0020]R3为
‑
(CR
e
R
f
)
m
‑
CR
31
R
32
R
33
，其中m为1、2或3；
[0021]R
31
、R
32
和R
33
独立选自：H、C1‑6烷基、卤素原子、氰基，且R
31
和R
32
可以共同形成C3‑8亚环烷基，所述C1‑6烷基和C3‑8亚环烷基任选被羟基、氰基、氨基或卤素原子取代；
[0022]R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
各自独立地为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基。
[0023]在本说明书上下文中，所述杂芳基/亚杂芳基、杂环烷基/亚杂环烷基、杂环烯基/亚杂环烯基含有1
‑
4个选自N、O、S的杂原子作为环构成原子。所述环烷基/亚环烷基、杂环烷基/亚杂环烷基、杂环烯基/亚杂环烯基可为不含有芳香性环结构的单环、双环或三环(优选单环或双环)环系统，其中双环或三环环系统包括螺环、桥接环或稠合环。所述芳基/亚芳基和杂芳基/亚杂芳基可为单环、稠合双环或稠合三环(优选单环或稠合双环)环系统，且其中所述稠合双环或稠合三环环系统中可含有非芳香性环结构。所述卤素原子选自F、Cl、Br或I原子。所述氧代基表示“＝O”基团。
[0024]在式(I)化合物的优选的实施方案中：
[0025]Z1选自CR
a
R
b
、C(O)和键；
[0026]Z2选自O、S、NR
c
、C(O)和键，或任选被一个或多个相同或不同的R
d
取代的C1‑
C6亚烷基、O
‑
(C1‑
C6亚烷基)或NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)；
[0027]Cy1选自C6‑
14
亚芳基(优选C6‑
10
亚芳基)和C5‑
14
亚杂芳基(优选C5‑
10
亚杂芳基)，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：其中：Z1选自CR
a
R
b
、C(O)和键；Z2选自O、S、NR
c
、C(O)和键，或任选被一个或多个相同或不同的R
d
取代的C1‑
C6亚烷基、O
‑
(C1‑
C6亚烷基)或NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)；Cy1选自C6‑
14
亚芳基、C3‑8亚环烷基、C5‑
14
亚杂芳基、C3‑
14
亚杂环烷基、C3‑
14
亚杂环烯基，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子、羟基、氨基、氰基以及任选被卤素原子取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；Cy2选自键、C3‑
10
亚环烷基、C3‑
14
亚杂环烷基，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子(包括F、Cl、Br或I原子)、羟基、氨基、氰基以及任选被卤素原子取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；R1、R2各自独立地为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基或氧代基的基团取代；R4为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、氨基C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、氨基C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基、氧代基、C6‑
14
芳基、C5‑
14
杂芳基、C3‑
14
亚杂环烷基或(例如)的基团取代；优选地，R4为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基、C3‑
C8环烷基，所述C1‑6烷基、C1‑6烷基氨基、C2‑6烯基、C2‑6烯基氨基或C3‑
C8环烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基、氨基、C1‑6烷基氨基、(C1‑6烷基)2氨基、氰基或氧代基的基团取代；R3为
‑
(CR
e
R
f
)
m
‑
CR
31
R
32
R
33
，其中m为1、2或3；R
31
、R
32
和R
33
独立选自：H、C1‑6烷基、卤素原子、氰基，且R
31
和R
32
可以共同形成C3‑8亚环烷
基，所述C1‑6烷基和C3‑8亚环烷基任选被羟基、氰基、氨基或卤素原子取代；R
a
、R
b
、R
c
、R
d
、R
e
、R
f
各自独立地为H、卤素原子、羟基、氨基、氰基、任选被卤素原子取代的C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐，其中Z1选自CR
a
R
b
、C(O)和键；Z2选自O、S、NR
c
、C(O)和键，或任选被一个或多个相同或不同的R
d
取代的C1‑
C6亚烷基、O
‑
(C1‑
C6亚烷基)或NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)；Cy1选自C6‑
14
亚芳基(优选C6‑
10
亚芳基)和C5‑
14
亚杂芳基(优选C5‑
10
亚杂芳基)，其各自任选被选自以下的基团取代：卤素原子、以及任选被卤素原子取代的C1‑6烷基或C1‑6烷氧基；Cy2选自键、C3‑
10
亚环烷基(优选C3‑8亚环烷基)、C3‑
14
亚杂环烷基(优选C3‑
10
亚杂环烷基)；R1、R2各自独立地为H或C1‑6烷基，所述C1‑6烷基任选被一个或多个选自卤素原子、羟基或氰基的基团取代；R3为
‑
(CR
e
R
f
)
m
‑
CR
31
R
32
R
33
，其中m为1、2或3；R
31
、R
32
和R
33
独立选自：H、C1‑6烷基、卤素原子、...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱程刚，杨铉，张朝春，J，
申请(专利权)人：深圳福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：