【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一类针对hpk1的抑制剂。本专利技术涉及所述化合物的结构和化学合成方法，及其用于制备hpk1小分子抑制剂以用于治疗突变所引起的多种疾病的用途。
技术介绍
1、t细胞和b细胞和树突状细胞(dcs)是人体免疫系统用于抵抗外来入侵者诸如病毒和细菌以及自身感染或异常细胞如癌细胞的强有力武器。近年来利用患者自身的免疫系统来克服肿瘤细胞所采用的免疫逃逸策略，并增强机体抗肿瘤免疫力是一种新型的癌症治疗策略，其中一种策略是通过抑制通常起维持外周耐受作用的免疫反应的负调控因子，使肿瘤抗原被识别为非自身抗原，从而克服肿瘤细胞免疫逃逸。
2、造血祖细胞激酶1(hpk1或又称map4k1)是一个树突状细胞(dcs)、t细胞和b细胞活化反应的负调控因子，抑制其活性可以增强机体抗肿瘤免疫力。此外，动物研究表明，hpk1的抑制和pd-1/pd-l1抗体药物具有明显的协同抗肿瘤效应。
3、因此，hpk1激酶在疾病治疗特别是癌症治疗中具有关键作用，需要开发一种强效的hpk1激酶抑制剂，以用于癌症等疾病的治疗。现有技术已知的hpk1激酶抑制剂包括hpk1-in-7(选自acs med chem lett.2021；12(3):443-450.published 2021feb 19)等。
4、
5、hpk1激酶有一些同族靶点酶，例如glk激酶等。由于这些酶的蛋白结构相近，导致在抑制hpk1激酶的同时，也容易抑制glk激酶等其它酶。然而，glk激酶是免疫细胞活化的正调控因子，若被不当地抑制，反而会导致免
技术实现思路
1、本专利技术的第一方面，本专利技术提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及立体异构体：
2、
3、或其盐，其中：
4、x、y为crx或n；
5、rx选自h或者卤素(例如-f、-cl)、-cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基(例如-cf3和-chf2)；优选地，rx选自h、卤素(例如-f、-cl)、c1-3烷基；更优选地，rx为h；
6、r1选自卤素(例如-f、-cl)、-cn、c1-3烷基、c1-3烷氧基、c1-3卤代烷基(例如-cf3和-chf2)、c1-3卤烷氧基(例如-ocf3、-ochf2和-och2cf3)、c3-6环烷基和-nryry的取代基取代的c1-6烷基、-c(o)oh、-c(o)o(c1-3烷基)、-c(o)nhr1a、-nhc(o)r1a、-c(o)nhnh2、-c(o)nhnhc(o)r1b、-c(o)nhnhc(＝nch2ch3(nh(ch2)2-4n(ch3)2)、1,8-二氧杂-3-氮杂螺[4.5]癸-2-烯基，或选自c6-14芳基(例如苯基)、含有1-4个选自n、o、s的杂原子的5至14元杂芳基(例如噁二唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑基、吡嗪基、咪唑基、三唑基、异噁唑基)、含有1-4个选自n、o、s的杂原子的3至14元杂环烷基(例如二氢噁唑基)，其各自被0至3个r1c取代；
7、优选地，r1选自-c(o)o(c1-3烷基)和同时含有n和o杂原子的5至6元杂芳基(例如噁二唑基、噁唑基、异噁唑基)，其各自被0至3个r1c取代。
8、更优选地，r1选自噁二唑基和异噁唑基，其各自被0至3个r1c取代。
9、每个ry独立地为h或c1-3烷基(例如-ch3)；
10、r1a为h、c1-4烷基、c1-3氟烷基、c1-2氰基烷基、-ch2ch2och3、-ch2c≡ch、-(ch2)2-3n(ch3)2、-ch(ch3)(苯基)或-(ch2)mra；
11、ra为c3-7环烷基、c5-8双环烷基、4至7元杂环基、5至8元双环含氮杂环基、苯基或5至6元杂芳基，其各自被0至4个rh取代；
12、每个rh独立地选自卤素(例如f、cl)、-cn、-oh、c1-3烷基、-cd3、-cf3、-chf2、-och3、-ocf3、-ch2(吗啉基)、苯基和苄基；
13、m为0、1、2、3、4或5；
14、r1b为-c(ch3)2oh、-c(cf3)(ch3)oh、环丙基、吡啶基或吡嗪基；
15、每个r1c独立地选自卤素(例如f)、c1-4烷基、c2-6羟基烷基、c1-4卤代烷基(例如c1-4氟烷基)、c2-4羟基-氟烷基、-(ch2)nrc、-(ch2)2-3n(ch3)2、＝o、-s(c1-2烷基)、3至14元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、二氧代四氢噻喃基、氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氟氮杂双环[2.2.2]辛烷基、氨基双环[1.1.1]戊烷基、二甲基氨基双环[1.1.1]戊烷基、乙酰胺基双环[1.1.1]戊烷基、(甲氧基羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷基)，含有1-4个选自n、o、s的杂原子的5至14元杂芳基(例如吡啶基、哒嗪基)，或被0至2个独立选自卤素(例如f)、-cn、-cf3、-ch2oh和-oc(o)的取代基取代的c3-6环烷基、c6-14芳基(例如苯基)；当r1c为3至14元杂环烷基时，该3至14元杂环烷基任选被另一个3至14元杂环烷基取代；
16、优选地，r1c独立地选自c1-4烷基(例如甲基)、c1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、c3-6环烷基(例如环丙基)。
17、rc为4至7元杂环基(包括但并不限于例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基等)或5至8元双环含氮杂环基(包括但并不限于例如哌嗪基、吗啉基、二氮杂环己烷基等)，其各自被0至4个rx取代；
18、n为0、1、2、3、4或5；
19、linker为-o-、-nh-、-c(o)nrz-、-nrzc(o)-、-c(rl)2-、-n(rl)-或-c(rl)2n(rz)-；
20、每一个rz独立地为h、c1-4烷基、c1-4环烷基、单氟或多氟取代的c1-4烷基(例如-cf3和-chf2)；
21、每一rl独立地为h、c1-4烷基或c1-4环烷基；
22、r2选自：-chr2ar2b、-(ch2)1-3nry(ch2)1-3nryry、-(cryry)1-2nryc(o)och2(苯基)、-chr2bch2r2a或-ch2ch2c(o)r2a；选自环丙基、吲唑基、苯基、哌啶基、吡唑基、氧杂环丁烷基、和四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶基的环状基团，其各自被0至5个选自卤素(例如-f、-cl)、-cn、-ch3、-sch3、-oh、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代；c3-6环烷基或3至14元或含有1-4个选自n、o、s的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个r2d，每个r2d独立地为-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式(I)所示的结构的化合物或其盐以及立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，Rx选自H、卤素(、C1-3烷基，优选地，Rx为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，R1选自-C(O)O(C1-3烷基)和同时含有N和O杂原子的5至6元杂芳基(，其各自被0至3个R1c取代；优选地，，R1c独立地选自C1-4烷基(例如甲基)、C1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)。
4.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，R2选自：-CHR2aR2b、-CHR2bCH2R2a或哌啶基，其中R2a优选为苯基；吡啶基；嘧啶基；被0至5个选自卤素、-CN、-CH3、-SCH3、-OH、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代的苯基；C3-6环烷基或4至8元1-4个选自N、O、S的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个R2d，更优选地，R2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基。
5.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有式(II)所示的结构：
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有式(III)所示的结构：
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，所述化合物具有以下1-34中任一项所示的结构：
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体在制备药物中的用途；优选地，所述药物是用于治疗突变引起的疾病的药物；优选地，所述药物是用于治疗癌症的药物；优选地，所述药物是用于抑制造血祖细胞激酶1(HPK1)的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)所示的结构的化合物或其盐以及立体异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，rx选自h、卤素(、c1-3烷基，优选地，rx为h。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，r1选自-c(o)o(c1-3烷基)和同时含有n和o杂原子的5至6元杂芳基(，其各自被0至3个r1c取代；优选地，，r1c独立地选自c1-4烷基(例如甲基)、c1-4卤代烷基(例如三氟甲基)、c3-6环烷基(例如环丙基)。
4.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体，其中，r2选自：-chr2ar2b、-chr2bch2r2a或哌啶基，其中r2a优选为苯基；吡啶基；嘧啶基；被0至5个选自卤素、-cn、-ch3、-sch3、-oh、烷氧基、嘧啶基和苯基的取代基取代的苯基；c3-6环烷基或4至8元1-4个选自n、o、s的杂原子的杂环烷基，其任选取代有1-5个r2d，更优选地，r2a选自苯基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基。
5.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其盐以及立体异构体，...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱程刚，杨铉，张朝春，陈超乐，闵祥燕，徐良亮，
申请(专利权)人：深圳福沃药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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