【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、il-17家族由六种细胞因子(il-17a至il-17f)组成。白介素-17a(il-17a)是一种确定的促炎性细胞因子，其参与对il-6、il-8、g-csf、tnf-α、il-1β、pge2和ifn-γ以及众多趋化因子和其他效应物的诱导。il-17a可形成同二聚体或与它的家族成员il-17f形成异二聚体，并且可结合至两种il-17受体il-17 ra和il-17 rc，以介导信号传导。il-17a是一种主要病理性细胞因子，由参与炎症和自身免疫的病理学的th17细胞表达，并且还由cd8+t细胞、γδ细胞、nk细胞、nkt细胞、巨噬细胞和树突细胞表达。另外，尽管il-17a和th17参与炎症和自身免疫病症，但它们为针对各种微生物的防御所必需。此外，il-17a可与其他炎症性细胞因子诸如tnf-α、ifn-γ和il-1β协同作用以介导促炎性作用。
2、迄今为止，有少许生物制剂(司库奇尤单抗(secukinumab)和依奇珠单抗(ixekizumab))已被批准用以调节il-17a以治疗炎症性疾病，诸如银屑病、强直性脊柱炎和银屑病关节炎。这些治疗需要对患者进行注射，因为当口服摄取时，它们不容易被肠道吸收。此外，这些获批的生物治疗对于患者来说具有较高的进入成本，从而限制了其对于有需要的患者群体的可用性。
3、有少许il-17a小分子调节剂已被批准用于口服施用。然而，尽管这些小分子调节剂对于患者来说具有口服施用的便利性和较低的进入成本，但它们缺乏获批的生物制剂的功效。因此，需要开发用于治疗炎症性疾
技术实现思路
1、在某些方面，本公开提供了一种由式(i)的结构表示的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、a选自任选地被一个或多个独立地选自(i)、(ii)和(iii)的取代基取代的5至6元杂环：
5、(i)卤素、-or11、-sr11、-n(r11)2、-c(o)r11、c(o)or11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)2、-n(r11)s(o)2(r11)、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)2n(r11)2、-no2和-cn；
6、(ii)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-10烷基：
7、卤素、-or11、-sr11、-n(r11)2、-c(o)r11、c(o)or11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)2、-n(r11)s(o)2(r11)、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)2n(r11)2、-no2、＝o、-cn；以及
8、c3-10碳环和3至10元杂环，其各自任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、-or11、-sr11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)2、-n(r11)s(o)2(r11)、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)2n(r11)2、-no2、＝o和-cn；以及
9、(iii)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的3至10元杂环：
10、卤素、-or11、-sr11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)2、-n(r11)s(o)2(r11)、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)2n(r11)2、-no2、＝o、-cn；以及
11、任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：卤素、-or11、-sr11、-n(r11)2、-c(o)r11、-c(o)or11、-oc(o)r11、-oc(o)n(r11)2、-c(o)n(r11)2、-n(r11)c(o)r11、-n(r11)c(o)or11、-n(r11)c(o)n(r11)2、-n(r11)s(o)2(r11)、-s(o)r11、-s(o)2r11、-s(o)2n(r11)2、-no2、＝o和-cn；
12、b选自-ch(ra)(rb)和c3-10碳环，其中c3-10碳环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：
13、卤素、-or12、-sr12、-n(r12)2、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)n(r12)2、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)s(o)2(r12)、-s(o)r12、-s(o)2r12、-s(o)2n(r12)2、-no2、＝o和-cn；以及
14、任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：卤素、-or12、-sr12、-n(r12)2、-c(o)r12、-c(o)or12、-oc(o)r12、-oc(o)n(r12)2、-c(o)n(r12)2、-n(r12)c(o)r12、-n(r12)c(o)or12、-n(r12)c(o)n(r12)2、-n(r12)s(o)2(r12)、-s(o)r12、-s(o)2r12、-s(o)2n(r12)2、-no2、＝o和-cn；
15、ra和rb各自独立地选自：
16、卤素、-or13、-sr13、-n(r13)2、-c(o)r13、-c(o)or13、-oc(o)r13、-oc(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-n(r13)c(o)r13、-n(r13)c(o)or13、-n(r13)c(o)n(r13)2、-n(r13)s(o)2(r13)、-s(o)r13、-s(o)2r13、-s(o)2n(r13)2、-no2和-cn；
17、任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：卤素、-or13、-sr13、-n(r13)2、-c(o)r13、-c(o)or13、-oc(o)r13、-oc(o)n(r13)2、-c(o)n(r13)2、-n(r13)c(o)r13、-n(r13)c(o)or13、-n(r13)c(o)n(r13)2、-n(r13)2s(o)2(r13)、-s(o)r13、-s(o)2r13、-s(o)2n(r13)2、-no2和-cn；以及...
【技术保护点】
1.一种由式I的结构表示的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中R5选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-10碳环：卤素、-OR17B、-SR17B、-N(R17B)2、-C(O)R17B、-C(O)OR17B、-OC(O)R17B、-OC(O)N(R17B)2、-C(O)N(R17B)2、-N(R17B)C(O)R17B、-N(R17B)C(O)OR17B、-N(R17B)C(O)N(R17B)2、-N(R17B)S(O)2(R17B)、-S(O)R17B、-S(O)2R17B、-S(O)2N(R17B)2、-NO2和-CN。
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中R5选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的C3-6碳环：卤素、-OR17B、-N(R17B)2、-C(O)R17B、-C(O)OR17B、-NO2和-CN。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基，其中的任一者任选地被取代。
5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中R5由以下表示：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由式i的结构表示的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中r5选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c3-10碳环：卤素、-or17b、-sr17b、-n(r17b)2、-c(o)r17b、-c(o)or17b、-oc(o)r17b、-oc(o)n(r17b)2、-c(o)n(r17b)2、-n(r17b)c(o)r17b、-n(r17b)c(o)or17b、-n(r17b)c(o)n(r17b)2、-n(r17b)s(o)2(r17b)、-s(o)r17b、-s(o)2r17b、-s(o)2n(r17b)2、-no2和-cn。
3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中r5选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c3-6碳环：卤素、-or17b、-n(r17b)2、-c(o)r17b、-c(o)or17b、-no2和-cn。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中r5选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基，其中的任一者任选地被取代。
5.如权利要求4所述的化合物或盐，其中r5由以下表示：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中r1或r2中的一者选自：
7.如权利要求6所述的化合物或盐，其中r1或r2中的一者选自：任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1-6烷基：5至6元杂环，所述5至6元杂环任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-or14b、-n(r14b)2、-c(o)r14b、-c(o)or14b、-no2和-cn。
8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中r1或r2中的一者是被5至6元饱和杂环取代的c1-6烷基，其中所述5至6元饱和杂环选自吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、咪唑啉、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、二噁烷、硫杂环己烷、二硫杂环己烷、吗啉和硫代吗啉，其中的任一者任选地被取代。
9.如权利要求8所述的化合物或盐，其中r1或r2中的一者由表示。
10.如权利要求6所述的化合物或盐，其中r1或r2中的一者是任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5至6元杂环：卤素、-or14b、-n(r14b)2、-c(o)r14b、-c(o)or14b、-no2和-cn。
11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中r1或r2的所述5至6元杂环是选自以下的5至6元饱和杂环：吡咯烷、吡咯啉、吡唑啉、咪唑啉、四氢呋喃、二氧杂环戊烷、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、二噁烷、硫杂环己烷、二硫杂环己烷、吗啉和硫代吗啉，其中的任一者任选地被取代。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中r1或r2的所述5至6元饱和杂环由表示。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中r3和r4中的一者选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1烷基：
14.如权利要求13所述的化合物或盐，其中r3和r4中的一者选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的c1烷基：卤素、-or15、-n(r15)2、-c(o)r15、-c(o)nh2、-no2和-cn。
15.如权利要求14所述的化合物或盐，其中r3和r4中的一者由表示。
16.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述式i的化合物由式(i-a)表示：
17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中n选自1、2、3和4。
18.如权利要求16或权利要求17所述的化合物或盐，其中n选自1和2。
19.如权利要求16至18中任一项所述的化合物或盐，其中n是1。
20.如权利要求16至19中任一项所述的化合物或盐，其中r5选自卤素、-or17、-sr17、-n(r17)2、-c(o)r17、-no2和-cn；以及
21.如权利要求16至20中任一项所述的化合物或盐，其中r5选自氯、氟、溴、-or17、-n(r17)2、-cn；
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中r5选自氯、氟、溴、-cn、甲基、乙基、
23.如权利要求21所述的化合物或盐，其中r5选自氯、氟、溴、-cn、甲基、乙基、
24.如权利要求16至23中任一项所述的化合物或盐，其中a选自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代的5至6元杂芳基：
25.如权利要求16至24中任一项所述的化合物或盐，其中a选自任选地被取代的5元杂芳基。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中a选自吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑和吡啶，其中的任一者任选地被取代。
27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中a选自任选地被取代的吡唑和任选地被取代的异噁唑。
28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中a选自：其各自任选地被取代；并且其中表示与任选的取代基的连接，并且表示a与式i的其余部分的连接。
29.如权利要求25所述的化合物或盐，其中a的所述5至6元杂环被一个或多个取代基取代。
30.如权利要求29所述的化合物或盐，其中a的所述5至6元杂环上的取代基独立地选自(i)、(ii)和(iii)：
31.如权利要求29或权利要求30所述的化合物或盐，其中a的所述5至6元杂环上的取代基独立地选自：氟、甲基、乙基、异丙基、
32.如权利要求29或权利要求30所述的化合物或盐，其中a选自：
33.如权利要求16至32中任一项所述的化合物或盐，其中b选自-ch(ra)(rb)和任选地被取代的c6-10碳环。
34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中b是-ch(ra)(rb)，并且ra和rb独立地选自：
35.如权利要求16至34中任一项所述的化合物或盐，其中ra和rb独立地选自：乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和苯基，其中的任一者任选地被取代。
36.如权利要求33所述的化合物或盐，其中b是任选地被取代的c5-8环烷基或任选地被取代的c7-10双环碳环。
37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中b是选自以下的任选地被取代的c6-10碳环：环己基、环庚基、环辛基、螺[2.5]辛烷基和茚满基，其中的任一者任选地被取代。
38.如权利要求37所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·莱利，P·R·法瑟雷，C·阿基诺，M·弗雷德伯格，T·J·丘奇，
申请(专利权)人：戴斯阿尔法公司，
类型：发明
国别省市：
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