IL-17A调节剂及其用途制造技术

本文的公开内容提供了用于调节IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
17A调节剂及其用途
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年9月16日提交的美国临时专利申请号62/901,249、于2020年8月5日提交的美国临时专利申请号63/061,719、于2020年2月6日提交的美国非临时申请号16/783,268和于2020年2月6日提交的PCT申请号PCT/US2020/016925的权益，所述申请各自的全部内容通过引用并入本文中。

技术介绍

[0002]用白介素
‑
17A(“TL
‑
17A”)是一种促炎性细胞因子，它是(Spriggs等人，J Clin Immunol,17:366
‑
369(1997))在各种细胞类型中刺激分泌各种其它细胞因子的糖蛋白。例如，IL
‑
I7A诱导IL
‑
6、IL
‑
8、G
‑
CSF、TNF
‑
α、IL
‑
1β、PGE2和IFN
‑
γ，以及许多趋化因子和其它效应物(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240
‑
247(2004))。IL
‑
17A由涉及炎症和自身免疫病理学的Th17细胞表达，并且也由CD8+T细胞、γδ细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突状细胞表达。尽管IL
‑
17A和Th17涉及炎症和自身免疫性病症，但它们对于防御各种微生物也是必需的。
[0003]IL
‑
17A可以与其家族成员IL
‑
17F形成同源二聚体或异源二聚体。IL
‑
17A结合至IL
‑
T7 RA和IL
‑
17RC二者，以介导信号传导。IL
‑
17A通过其受体传导信号，激活NF
‑
κB转录因子以及各种MAPK(Gaffen,S L,Nature Rev Immunol,9:556
‑
567(2009))。IL
‑
17A可以与其它炎性细胞因子(诸如TNF
‑
α、IFN
‑
γ和IL
‑
1β)协同作用以介导促炎性效应(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240
‑
247(2004))。IL
‑
17A水平升高已经与多种疾病相关联，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植排斥、银屑病、血管生成、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化。最近已表明IL
‑
17A和产生IL
‑
17A的Th17细胞也与某些癌症有关(Ji和Zhang,Cancer Immunol Immunother 59:979
‑
987(2010))。例如，表达IL
‑
17的Th17细胞显示出与多发性骨髓瘤有关(Prabhala等人，Blood,在线DOI10.1182/blood
‑
2009
‑
10
‑
246660,4月15日(2010))，并且与肝细胞癌(HCC)患者的预后不良相关(Zhang等人，J Hepatology 50:980
‑
89(2009))。
[0004]显然，IL
‑
17A的调节具有重要的治疗意义。然而，尽管其具有治疗重要性，但已知IL
‑
17A的小分子调节剂的示例相对较少。因此，需要开发用于治疗疾病的IL
‑
17A的小分子调节剂。

技术实现思路

[0005]在某些方面，本公开提供了由式I的结构表示的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：选自任选取代的C3‑
12
碳环和任选取代的3至12元杂环，其中环A上的一个或多个取代基在每次出现时独立地选自：卤素、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
N(R
11
)S(O)2R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
11
)、
‑
CN；和C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
11
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
11
)和
‑
CN；以及C3‑
12...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I结构表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：选自任选取代的C3‑
12
碳环和任选取代的3至12元杂环，其中环A上的一个或多个取代基在每次出现时独立地选自：卤素、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
N(R
11
)S(O)2R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
11
)、
‑
CN；和C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
S(O)R
11
、
‑
S(O)2R
11
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
11
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
11
)和
‑
CN；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
SR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
C(O)N(R
11
)2、N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
C(O)OR
11
、
‑
OC(O)R
11
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；选自任选取代的C3‑
10
碳环和任选取代的3至12元杂环，其中环B上的一个或多个取代基在每次出现时独立地选自：卤素、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
N(R
12
)C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
S(O)R
12
、
‑
S(O)2R
12
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
12
)、
‑
CN；和C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
12
、
‑
SR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、N(R
12
)C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
S(O)R
12
、
‑
S(O)2R
12
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
12
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
12
、
‑
N(R
12
)2、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)N(R
12
)2、
‑
N(R
12
)C(O)R
12
、
‑
C(O)OR
12
、
‑
OC(O)R
12
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
11
)和
‑
CN；R4选自
‑
C(O)N(R
23
)(R
24
)和其中是任选取代的4至9元杂环，其中上的任选取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、
‑
OR
13
、
‑
SR
13
、
‑
N(R
13
)2、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
N(R
13
)C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
OC(O)R
13
、
‑
S(O)R
13
、
‑
S(O)2R
13
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
13
)、
‑
CN；和C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
13
、
‑
SR
13
、
‑
N(R
13
)2、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)N(R
13
)2、N(R
13
)C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
OC(O)R
13
、
‑
S(O)R
13
、
‑
S(O)2R
13
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
13
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环，其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
13
、
‑
N(R
13
)2、
‑
C(O)R
13
、
‑
C(O)N(R
13
)2、
‑
N(R
13
)C(O)R
13
、
‑
C(O)OR
13
、
‑
OC(O)R
13
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
13
)和
‑
CN；L不存在或选自
‑
O
‑
和
‑
NH
‑
；R
A
选自氢、卤素、
‑
OR
14
、
‑
N(R
14
)2、
‑
C(O)R
14
、
‑
C(O)N(R
14
)2、
‑
N(R
14
)C(O)R
14
、
‑
C(O)OR
14
、
‑
OC(O)R
14
、
‑
NO2、
‑
CN和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、OR
14
、
‑
N(R
14
)2、
‑
C(O)R
14
、NO2、＝O和
‑
CN；R
B
选自氢、卤素、
‑
OR
15
、
‑
N(R
15
)2、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)N(R
15
)2、
‑
N(R
15
)C(O)R
15
、
‑
C(O)OR
15
、
‑
OC(O)R
15
、
‑
NO2、
‑
CN和C1‑6烷基，其中C1‑6烷基任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、OR
15
、
‑
N(R
15
)2、
‑
C(O)R
15
、NO2、＝O和
‑
CN，其中R
A
或R
B
中的至少一个不是氢；R`和R``独立地选自：氢、卤素、
‑
OR
16
和C1‑6烷基；其中所述C1‑6烷基任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
16
、
‑
N(R
16
)2、
‑
C(O)R
16
、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；R1选自
‑
OR
21
、
‑
N(R
21
)(R
22
)、
‑
N(R
21
)C(O)R
22
、
‑
N(R
21
)C(O)OR
22
、
‑
N(R
21
)C(O)N(R
21
)(R
22
)、
‑
N(R
21
)S(＝O)2N(R
21
)(R
22
)和
‑
N(R
21
)S(＝O)2(R
22
)；R2和R3各自独立地选自：氢、卤素、
‑
OR
17
、C1‑6烷基和C3‑6环烷基；其中所述C1‑6烷基和C3‑6环烷基任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
17
、
‑
N(R
17
)2、
‑
C(O)R
17
、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；或与同一碳结合的R2和R3一起形成任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代的C3‑6环烷基：卤素、
‑
OR
17
、
‑
N(R
17
)2、
‑
C(O)R
17
、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；R
21
在每次出现时独立地选自氢以及任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OR
17
、
‑
N(R
17
)2、
‑
C(O)R
17
、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；R
22
选自：C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
SR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
S(O)R
18
、
‑
S(O)2R
18
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
18
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
18
)和
‑
CN；和C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
SR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
S(O)R
18
、
‑
S(O)2R
18
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
18
)、
‑
CN；以及C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
SR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
S(O)R
18
、
‑
S(O)2R
18
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
18
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所
述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、
‑
N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
18
)和
‑
CN；并且C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
18
、
‑
N(R
18
)2、
‑
C(O)R
18
、
‑
C(O)N(R
18
)2、N(R
18
)C(O)R
18
、
‑
C(O)OR
18
、
‑
OC(O)R
18
、
‑
NO2、＝O、＝N(R
18
)和
‑
CN；R
23
选自：任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OR
19
、
‑
SR
19
、
‑
N(R
19
)2、
‑
NO2、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
19
、
‑
N(R
19
)2、＝O、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和
‑
CN；和C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
19
、
‑
N(R
19
)2、＝O、C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基和
‑
CN；R
24
选自氢以及任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OR
19
、
‑
SR
19
、
‑
N(R
19
)2、
‑
NO2、
‑
CN、C3‑6碳环和3至6元杂环；R
11
、R
12
、R
13
、R
14
、R
15
、R
16
、R
17
、R
18
和R
19
在每次出现时独立地选自：氢；和任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
NH2、
‑
NO2、＝O、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；其中所述C3‑
10
碳环和3至10元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
NH2、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
NH2、
‑
NO2、＝O、
‑
CN；和任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OH、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
C1‑
C6卤代烷基
‑
NH2、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；n选自0和1；并且m选自0、1和2。2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的C3‑
C6碳环、任选取代的5至6元单环杂环和任选取代的8至9元双环杂环。3.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的环丙基、任选取代的环己基、任选取代的苯基、任选取代的5至6元杂芳基和任选取代的8至9元双环杂环。4.根据权利要求3所述的化合物或盐，其中环A选自环丙基、环己基、苯基、吡啶、嘧啶、吡唑、噻唑、噻吩、吲唑、四唑、噁二唑、噁唑、异噁唑、咪唑、吡咯、呋喃、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并[2,3
‑
c]吡啶、噻吩并[2,3
‑
b]吡啶、呋喃并[3,2
‑
c]吡啶、4,6
‑
二氢呋喃并[3,4
‑
b]呋喃和苯并二噁茂，其中的任一个都是任选取代的。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或盐，其中环A上的取代基独立地选自：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
N(R
11
)S(O)2R
11
、
‑
NO2、＝O和
‑
CN；任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的C1‑6烷基：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N
(R
11
)2、
‑
N(R
11
)C(O)R
11
、
‑
NO2、＝O、
‑
CN、C3‑6碳环和3至6元杂环；其中所述C3‑6碳环和3至6元杂环各自任选地被选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
NO2、＝O、
‑
CN；和C3‑6碳环和3至6元杂环，其各自任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中n为0。7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或盐，其中n是1。8.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的5元单环杂环和任选取代的8至9元双环杂环。9.根据权利要求8所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的5元单环杂芳基和任选取代的8至9元双环杂环。10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中所述任选取代的5元单环杂芳基和任选取代的8至9元双环杂环包含选自氮、氧和硫中的至少一个杂原子。11.根据权利要求10所述的化合物或盐，其中所述任选取代的5元单环杂芳基选自吡唑、四唑、噁二唑、异噁唑、吡咯和呋喃，其中的任一个都是任选取代的。12.根据权利要求8至11中任一项所述的化合物或盐，其中环A是任选取代的5元单环杂芳基，其任选地被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
N(R
11
)S(O)2R
11
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑5碳环、C3‑5碳环和3至5元杂环。13.根据权利要求11所述的化合物或盐，其中环A是被单个取代基取代的5元单环杂芳基，其中所述单个取代基选自卤素、
‑
OR
11
、
‑
N(R
11
)2、
‑
C(O)R
11
、
‑
NO2、
‑
CN、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑5碳环、C3‑5碳环和3至5元杂环烷基。14.根据权利要求13所述的化合物或盐，其中环A是被单个取代基取代的5元单环杂芳基，所述单个取代基选自
‑
OR
11
、C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C3‑5碳环、C3‑5碳环、3至5元杂环烷基，其中R
11
选自C1‑6烷基。15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中环A选自：15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中环A选自：16.根据权利要求8至12所述的化合物或盐，其中环A是被独立地选自以下中的一个或多个取代基取代的5元单环杂芳基：任选取代的C3‑6碳环和任选取代的3至6元杂环。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中环A选自：17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中环A选自：18.根据权利要求8至10中任一项所述的化合物或盐，其中环A是任选取代的8至9元杂环。19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中环A选自双环，其中所述双环选自任选取代的稠合呋喃或任选取代的稠合噻吩。20.根据权利要求19所述的化合物或盐，其中环A是芳香族8至9元杂环。21.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中环A选自任选取代的双环，其中所述双环是5
‑
6稠合环体系并且所述5元环包含不超过一个氮。22.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中环A选...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：戴斯阿尔法公司，
类型：发明
国别省市：