用于抑制CPS1的哌嗪化合物制造技术

本发明专利技术提供了可用作CPS1抑制剂的化合物。这些化合物可用于例如治疗癌症。这些化合物可用于例如治疗癌症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制CPS1的哌嗪化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年11月22日提交的美国临时专利申请号62/939,228的权益。该申请通过援引并入，如同在本文完整重写一样。

技术介绍

[0003]尿素循环的主要功能是从血液中除去有毒的氨。氨作为氨基酸分解代谢的正常副产物而产生。(Adeva,M.M.,Souto,G.,Blanco,N.&Donapetry,C.Ammonium metabolism in humans[人体的铵代谢].Metabolism[代谢]61,1495
‑
1511(2012))。在癌症中，恶性细胞已经找到了利用这种途径来支持肿瘤生长的方法。(Keshet,R.等人,Rewiring urea cycle metabolism in cancer to support anabolism[重新连接癌症中的尿素循环代谢以支持合成代谢].Nat Rev Cancer[自然综述：癌症]18,634
‑
645(2018)；Lee,J.S.等人Urea Cycle Dysregulation Generates Clinically Relevant Genomic and Biochemical Signatures[尿素循环失调产生临床相关的基因组和生化特征].Cell[细胞]174,1559
‑
1570.e22(2018)；Rabinovich,S.等人Diversion of aspartate in ASS1
‑
deficient tumours fosters de novo pyrimidine synthesis[ASS1缺陷肿瘤中天冬氨酸的转移促进嘧啶从头合成].Nature[自然]527,379
‑
383(2015)；Li,L.等人p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis[p53通过尿素循环调节氨代谢控制多胺生物合成].Nature[自然]567,253
‑
256(2019)；M.等人Role of CPS1in Cell Growth,Metabolism,and Prognosis in LKB1
‑
Inactivated Lung Adenocarcinoma[CPS1在LKB1失活肺腺癌中的细胞生长、代谢和预后中的作用].JNCI J Natl Cancer Inst[国立癌症研究所杂志]109,djw231(2017)；Kim,J.等人CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1
‑
mutant lung cancer cells[CPS1维持KRAS/LKB1突变体肺癌细胞中的嘧啶库和DNA合成].Nature[自然]546,168
‑
172(2017)；Pham
‑
Danis,C.等人Urea Cycle Sustains Cellular Energetics upon EGFR Inhibition in EGFR
‑
Mutant NSCLC[尿素循环维持EGFR突变体NSCLC中EGFR抑制后的细胞能量].Mol.Cancer Res[分子癌症研究].17,1351
‑
1364(2019))。
[0004]这主要通过两种机制实现。一种机制是重新利用尿素循环代谢物以维持合成代谢途径，主要是支持嘧啶合成。第二种机制是上调尿素循环活性，以防止有毒的氨在生长的肿瘤中积累。
[0005]催化氨参与尿素循环中的第一限速步骤，氨甲酰磷酸合成酶1(CPS1)活性的上调通过这些机制在支持肿瘤生长中起重要作用。已经证明CPS1过表达和活性通过支持多种癌症类型中的嘧啶合成来促进肿瘤生长。(Keshet等人；Lee等人；M.等人；Kim,J.等人)在这种情况下，CPS1产生的氨甲酰磷酸绕过尿素循环，而是被嘧啶生物合成途径中的CAD基因消耗。这种重新连接的途径允许癌细胞绕过嘧啶生物合成途径中CPS2功能的嘧啶抑制负反馈回路，否则将限制嘧啶在快速生长的恶性细胞中用于DNA合成。在p53缺陷型癌症中，CPS1过表达已被证明是从肿瘤中除去有毒的氨以允许持续生长所必需的。(Li,L.等
人)
[0006]CPS1表达的上调发生在几种癌症类型中，并且与肺癌、结肠癌、胆管癌和一些胶质母细胞瘤亚型的预后不良有关。(Kim,J.等人；Palaniappan,A.等人,Computational Identification ofNovel Stage
‑
Specific Biomarkers in Colorectal Cancer Progression[结直肠癌进展中新阶段特异性生物标志物的计算识别].PLoS ONE[公共科学图书馆：综合]11,e0156665(2016)；May,D.等人Investigating Neoplastic Progression of Ulcerative Colitis with Label
‑
Free Comparative Proteomics[用无标记比较蛋白质组学研究溃疡性结肠炎的肿瘤进展].J.Proteome Res.[蛋白质组研究期刊]10,200
‑
209(2011)；Lee,Y.
‑
Y.等人Overexpression of CPS1 is an independent negative prognosticator in rectal cancers receiving concurrent chemoradiotherapy[CPS1的过表达是接受同步放化疗的直肠癌的独立阴性预后因素].Tumor Biol[肿瘤生物学].35,11097
‑
11105(2014)；Ma,S.
‑
L.等人Co
‑
expression of the carbamoyl
‑
phosphate synthase 1 gene and its long non
‑
coding RNA correlates with poor prognosis of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma[氨甲酰磷酸合酶1基因及其长链非编码RNA的共表达与肝内胆管癌患者的不良预后相关].Molecular Medicine Reports[分子医学报告]12,7915
‑
7926(2015)；Milinkovic,V.等人Identification of Novel Genetic Alter本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种由式I给出的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组选自由以下组成的组其中p为0
‑
2；R2各自相同或不同并且选自由
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
CH3和
‑
F组成的组；R3各自相同或不同并且选自由
‑
H或
‑
CH3组成的组；n为0
‑
2；R4各自相同或不同并且选自
‑
H或
‑
CH3；R5选自由以下组成的组：
其中q为0
‑
3；R6独立地相同或不同并且选自由以下组成的组：
‑
F、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
SCH3、
‑
CH3、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OCH(CH3)2、
‑
NHC(O)CH3、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
N(CH3)2、
‑
OEt、
‑
CH2CH2OH、
‑
S(O)2CH3、并且R7为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl。2.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为3.如权利要求2所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自由以下组成的组：
其中q为0
‑
3；R6独立地相同或不同并且选自由以下组成的组：
‑
F、
‑
OCH3、
‑
OCHF2、
‑
SCH3、
‑
CH3、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OCH(CH3)2、
‑
Cl、
‑
OH、
‑
N(CH3)2、
‑
OEt、
‑
CH2CH2OH、其中仅一个R6可以是
‑
OCH3；并且R7为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl。4.如权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其由式II或式III给出
或其药学上可接受的盐，其中R5选自由以下组成的组：其中R
6a
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6b
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6c
选自由以下组成的组：
‑
EtOH、
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
N(CH3)2、
‑
OH、
‑
F、
‑
OCHF2、
‑
CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OEt、
‑
SCH3、
R
6d
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6e
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；其中R
6a
、R
6b
、R
6d
或R
6e
中的至少两个为
‑
H。5.如权利要求4所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为6.如权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组选自由以下组成的组其中R
2a
为
‑
H或
‑
OCH3；R
2b
为
‑
H或
‑
OH；R
2c
为
‑
H；R
2d
为
‑
H或
‑
OCH3；R
2e
为
‑
H；R
2f
为
‑
H、
‑
F或
‑
Cl；R
2g
为
‑
H；并且R
2h
为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl或
‑
CH3。
7.如权利要求6所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为并且其中R5选自由以下组成的组8.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5选自由以下组成的组：选自由以下组成的组：9.如权利要求7所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为10.如权利要求7
‑
9中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐，其中R5为
其中R
6a
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6b
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6c
选自由以下组成的组：
‑
EtOH、
‑
OCH3、
‑
Cl、
‑
N(CH3)2、
‑
OH、
‑
F、
‑
OCHF2、
‑
CH3、
‑
OCH(CH3)2、
‑
OCF3、
‑
OCH2Ph、
‑
OEt、
‑
SCH3、R
6d
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；R
6e
选自由
‑
H和
‑
F组成的组；其中R
6a
、R
6b
、R
6d
或R
6e
中的至少两个为
‑
H。11.一种化合物，其选自由以下组成的组：((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
乙氧基
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚啉
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；N
‑
(3
‑
氟
‑4‑
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
羰基)苯基)乙酰胺；((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；
((2R,6R)
‑4‑
(2,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2,4
‑
二氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2H
‑
吲唑
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
(甲硫基)苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；(4
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
基)((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(色满
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1H
‑
吡咯并[2,3
‑
b]吡啶
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(4
‑
(二甲基氨基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2,5
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(苄氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2,6
‑
二氟
‑4‑
(甲硫基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮)；((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
乙氧基
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑6‑
甲基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
异丙氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲氧基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2,4
‑
二氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(二氟甲氧基)
‑2‑
氟苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(2,3
‑
二氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；6
‑
((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
羰基)
‑
2H
‑
苯并[b][1,4]噁嗪
‑
3(4H)
‑
酮；(7
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)((3R,5R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)甲酮；((2R,6R)
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(1H
‑
吡咯并[3,2
‑
b]吡啶
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(1H
‑
苯并[d]咪唑
‑6‑
羰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
(噁唑
‑5‑
基)苯甲酰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(1H
‑
咪唑
‑2‑
基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((3R,5R)
‑4‑
(4
‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯甲酰基)
‑
3,5
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；((2R,6R)
‑4‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)
‑
2,6
‑
二甲基哌嗪
‑1‑
基)(4
‑
(2
‑
羟乙基)苯基)甲酮；((3R,5R)
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
(2
‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑6‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮；哌嗪
‑
1,4
‑
二基双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮)；(2
‑
甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮)；(R)
‑
(2
‑
甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮)；((2S,5R)
‑
2,5
‑
二甲基哌嗪
‑
1,4
‑
二基)双((2
‑
氟
‑4‑
甲氧基苯基)甲酮)；(2,2
‑
二甲基哌嗪
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：卫材Ramp，amp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：