【技术实现步骤摘要】
实施方案可涉及制备基本上非对映体纯的活化单体，所述单体为吗啉代氯化磷酰胺亚基。实施方案亦可涉及使用基本上非对映体纯的活化的磷酸化吗啉代单体，通过立体选择性偶联反应来制备分子。
技术介绍
1、非对映体纯的磷酰二胺寡核苷酸的合成因手性磷键合的存在而相当复杂。这与例如磷酸二酯键合形成对比，所述磷酸二酯键合不具有手性磷。实例可见于图1，其比较了磷酸二酯、硫代磷酸酯(其亦包含手性磷)和磷酰二胺。
2、手性磷的存在给涉及连接一系列磷酰二胺核苷酸的合成路线带来大量挑战。缺乏使得能够立体选择性形成磷酰二胺键合的立体化学纯的试剂(模板、亚基、结构单元)，导致在立构中心的、其中所得化合物的磷手性可能不受控制的反应，。
3、如在图2中图解所示，使用核苷酸的非对映体混合物，用于在立体化学上不受控制的偶联以制备任何较长(significant)长度的寡核苷酸和序列，产生许多非对映体的不均一混合物。非对映体的数量在理论上为2(n-1)，其中n为进行连接以形成所述寡核苷酸的核苷酸的数量。如在图2中所示，即便适度的四-核苷酸寡核苷酸(四核苷酸)亦可导致形成八种独立非对映体的混合物。
4、大量非对映体的形成可产生对合成之后的灵敏分离技术的需求。使用原料制备不合乎需要的多种非对映体，可不利地影响所需产物的产率。
5、能够在合成之前选择特异性非对映体，然后以立体化学纯的或基本上纯的形式合成所选择的非对映体，将是有用的。
技术实现思路
1、实施方案可提供一种或多种立体化学纯
2、表1
3、
4、
5、
6、r1和r2可以是相同的或不同的，且可以是-h，任选取代的c1-c3烷基、任选取代的苯基、任选取代的萘基，或者，与其连接的氮形成任选取代的杂环，所述杂环可以是例如吡咯烷、哌嗪或吗啉。
7、任选取代的部分可使用甲基、乙基、卤素、硝基、甲氧基或氰基中的一个或多个取代。
8、r3可以是三苯甲基(tr)，其可以是取代的三苯甲基(包括但不限于例如mmtr(对甲氧基苯基二苯甲基))、任选取代的苄基(4-甲氧苄基(pmb、mpm)、3,4-二甲氧苄基)、二苯甲基(dpm)或磺酰基(其可以是可裂解的磺酰基)。在一些实施方案中，磺酰基为2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或2,4-二硝基苯磺酰基。
9、r4、r5、r6可以是-h、-c(o)r7或-c(o)or7，其中r7为烷基(甲基、乙基、异丙基或其他c1-c6烷基)、苄基、2,2,2-三氯乙基或芳基(包括但不限于苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基和4-硝基苯基)。r9可以是任选取代的烷基、氰乙基、酰基、碳酸酯、氨基甲酸酯、任选取代的苄基、4-特戊酰氧基苄基和甲硅烷基。
10、在另外的实施方案中，除在表1中所示的吗啉代核苷之外的吗啉代核苷，亦可以非对映体纯的或基本上非对映体纯的形式制备。
11、实施方案亦可提供用于将上文公开的化合物的非对映体混合物分离成立体化学纯的或基本上立体化学纯的化合物的方法。另外的实施方案可提供这样的药物组合物，其包含如在本文中所报道的立体化学纯的或基本上立体化学纯的化合物。另外的实施方案可提供这样的药物组合物，其包含如在本文中所报道的立体化学纯的或基本上立体化学纯的化合物的药学上可接受的盐。可将药物组合物以有效量给予需要治疗的患者。药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体。
12、在一些实施方案中，表1的各化合物中的下列部分，可使用一个或两个甲基在位置a、b和e进行取代，以及可使用一个甲基在位置c和d进行取代。在各种情况下，所述甲基可位于所述吗啉代环平面的任一侧。在另外的实施方案中，可邻接所述吗啉代基团中的氮插入任选使用一个或多个甲基取代的另外的亚甲基，以允许扩展成七元环。
13、实施方案进一步提供通过活化单体的立体选择性偶联来制备立体化学纯的寡核苷酸。另外的实施方案提供通过活化单体的立体选择性偶联制备的基本上非对映体纯的低聚物。再另外的实施方案提供这样的基本上非对映体纯的组合物，其包含如在本文中所报道的基本上非对映体纯的化合物。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种选自由以下组成的组的基本上非对映体纯的化合物及其对映体：式20的化合物、式21的化合物、式22的化合物、式23的化合物、式24的化合物、式25的化合物、式26的化合物、式27的化合物、式28的化合物、式29的化合物、式30的化合物和式31的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中所述磺酰基为选自由以下组成的组的可裂解磺酰基：2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2,4-二硝基苯磺酰基。
3.权利要求1的化合物，其中R4、R5和R6选自由苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基和4-硝基苯基组成的组。
4.一种用于制备立体化学纯的寡核苷酸的方法，所述方法包括使权利要求1的基本上非对映体纯的化合物进行反应。
5.一种用于制备基本上非对映体纯的低聚物的方法，所述方法包括：选择基本上立体化学纯的活化单体；和
6.权利要求5的方法，其中所述低聚物为包含手性磷键合的寡核苷酸。
7.权利要求5的方法，其进一步包括：
8.权利要求5的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为至少90％非对映体纯的。
9.权
10.权利要求9的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为至少99％非对映体纯的。
11.权利要求10的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为100％非对映体纯的。
12.一种用于制备基本上非对映体纯的磷酰二胺低聚物的方法，所述方法包括：
13.权利要求12的方法，其进一步包括在选择基本上立体化学纯的氯化磷酰胺单体的步骤之前，将氯化磷酰胺的非对映体混合物分离成两种基本上立体化学纯的氯化磷酰胺单体。
14.权利要求13的方法，其中所述非对映体混合物的分离通过由色谱法和结晶组成的组中的至少一种来进行。
15.权利要求12的方法，其中所述磷酰二胺低聚物为磷酰二胺吗啉代低聚物。
16.一种基本上非对映体纯的组合物，其包含权利要求1的基本上非对映体纯的化合物。
17.一种基本上非对映体纯的组合物，其包含权利要求2的基本上非对映体纯的化合物。
18.一种基本上非对映体纯的组合物，其包含权利要求3的基本上非对映体纯的化合物。
19.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求4的方法制备。
20.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求5的方法制备。
21.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求6的方法制备。
22.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求7的方法制备。
23.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求8的方法制备。
24.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求9的方法制备。
25.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求10的方法制备。
26.一种基本上非对映体纯的低聚物，其通过权利要求11的方法制备。
27.一种药物组合物，其包含权利要求19-26中任一项的基本上非对映体纯的低聚物，或其药学上可接受的盐。
...【技术特征摘要】
1.一种选自由以下组成的组的基本上非对映体纯的化合物及其对映体：式20的化合物、式21的化合物、式22的化合物、式23的化合物、式24的化合物、式25的化合物、式26的化合物、式27的化合物、式28的化合物、式29的化合物、式30的化合物和式31的化合物，
2.权利要求1的化合物，其中所述磺酰基为选自由以下组成的组的可裂解磺酰基：2-硝基苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基和2,4-二硝基苯磺酰基。
3.权利要求1的化合物，其中r4、r5和r6选自由苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基和4-硝基苯基组成的组。
4.一种用于制备立体化学纯的寡核苷酸的方法，所述方法包括使权利要求1的基本上非对映体纯的化合物进行反应。
5.一种用于制备基本上非对映体纯的低聚物的方法，所述方法包括：选择基本上立体化学纯的活化单体；和
6.权利要求5的方法，其中所述低聚物为包含手性磷键合的寡核苷酸。
7.权利要求5的方法，其进一步包括：
8.权利要求5的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为至少90％非对映体纯的。
9.权利要求8的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为至少95％非对映体纯的。
10.权利要求9的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为至少99％非对映体纯的。
11.权利要求10的方法，其中所述基本上非对映体纯的低聚物为100％非对映体纯的。
12.一种用于制备基本上非对映体纯的磷酰二胺低聚物的方法，所述方法包括：
13.权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：远藤笃史，罗伯特·T·禹，F·方，H·W·蔡，M·山，
申请(专利权)人：卫材Ramp，D管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。