本发明专利技术属于生物制药技术领域，公开了一种促进Aβ清除的化合物及其制备方法和应用。本发明专利技术化合物及其在药物学上可接受的盐，结构包括识别和结合Aβ的结构和吞噬细胞受体激动剂的结构。在树脂中加入Fmoc‑2‑萘基‑L‑丙氨酸和DIEA后，以甲醇、DIEA和二氯甲烷封闭树脂未反应完全的位点，以哌啶、DBU、DMF脱除Fmoc保护基，加入Fmoc‑aa‑OH、缩合剂进行缩合，依次重复脱除、缩合步骤直至所有原料缩合完成，用切割液将化合物从树脂上切除，纯化即得。本发明专利技术化合物可与Aβ结合并促进与Aβ的共聚集、改变Aβ聚集体形态、促进了吞噬细胞吞噬并降解清除Aβ，巨噬细胞吞噬Aβ的比例可达85.3％。
1、阿尔茨海默症(ad)是一种慢性中枢神经退行性疾病，以进行性认知障碍与行为损害为临床表现。以神经元外淀粉样斑块沉积及神经元内神经纤维缠结为病理特征。目前研究认为β-淀粉样蛋白(β-amyloid，aβ)是阿尔茨海默症的致病因子，aβ可导致神经元突触功能障碍，tau蛋白过度磷酸化以及神经元的炎症反应，导致神经元死亡，最终导致痴呆。
2、由于aβ的结构特性，其在生理条件下极易由单体状态聚集形成寡聚体，进而形成纤维，最终形成斑块沉积。aβ不仅可导致阿尔茨海默症，还可诱发青光眼以及视神经老年性黄斑病变等疾病。目前针对aβ的药物主要包括aβ-breaker小分子以及抗体药物，其中仅有aducanumab(aduhelm)以及lecanemab(leqembi)两款抗体上市。
3、现有技术一种抗β淀粉样蛋白活性的化合物的制备方法和应用，公开了一种化合物、或其药学上可接受的盐，还提供了该化合物的制备方法。该化合物能够显著抑制aβ诱导的细胞毒性，可用于制备β-淀粉样蛋白抑制剂、预防或治疗阿尔茨海默氏病的药物。
4、现有技术公开了基于β-淀粉样蛋白修饰的抗原多肽及其应用。该抗原多肽包括：β-淀粉样蛋白单体氨基酸片段或若干氨基酸片段组合、能够与β-淀粉样蛋白单体或寡聚体结合的小分子化合物、偶联载体蛋白。该抗原多肽可防止β-淀粉样蛋白单体聚集和清除β-淀粉样蛋白聚集体，预防和减缓ad的β-淀粉样蛋白病理异常。
>5、由于aβ的易聚集特性导致的aβ自身形态的多样性，使得各种靶向aβ的小分子或者抗体难以同时靶向清除掉各种形态的aβ聚集体；同时疾病状态下，脑内的巨噬细胞吞噬清除aβ的能力下降，因此构建可激活小胶质细胞，同时清除aβ各种聚集体的分子具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术为克服靶向aβ的小分子或者抗体难以同时靶向清除各种形态的aβ聚集体、疾病状态下，脑内的巨噬细胞吞噬清除aβ的能力下降，导致aβ难以清除的问题，提供一种促进aβ清除的化合物及其制备方法和应用。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案如下：
3、一种促进aβ清除的化合物，其结构式为：
4、
5、其中，r选自：
6、
7、
8、进一步地，所述促进aβ清除的化合物，其结构式为：
9、
10、一种所述促进aβ清除的化合物在药物学上可接受的盐。
11、一种药物组合物，包括所述促进aβ清除化合物和/或所述促进aβ清除化合物在药物学上可接受的盐。
12、一种所述促进aβ清除化合物的制备方法，包括以下步骤：
13、s1：在树脂中加入n-芴甲氧羰基-2-萘基-l-丙氨酸(fmoc-2-萘基-l-丙氨酸)、n,n-二异丙基乙胺(diea)，反应1～3h；
14、s2：以甲醇、n,n-二异丙基乙胺(diea)和二氯甲烷封闭树脂未反应完全的位点，反应30～60min；
15、s3：用哌啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)脱除fmoc保护基，以5％茚三酮检测脱除完成度；
16、s4：加入溶解于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的fmoc保护的氨基酸原料(fmoc-aa-oh)以及缩合剂，反应30～60min，以5％茚三酮检测缩合完成度；
17、s5：重复s3，s4步骤，直至所有fmoc保护的氨基酸原料(fmoc-aa-oh)缩合完成；
18、s6：采用切割液将化合物从树脂上切除，反应1～3h，得到促进aβ清除的化合物；
19、s1～s6在温度35～48℃下进行。
20、优选地，s1～s6在温度37～45℃下进行。
21、进一步地，在s3中，以5％茚三酮乙醇溶液检测脱除完成度，当树脂显蓝色时，则提示脱除成功；在s4中，以5％茚三酮乙醇溶液检测缩合完成度，当树脂显无色时，则提示缩合完毕。
22、进一步地，所述s1中，每克树脂加入fmoc-2-萘基-l-丙氨酸1～5mmol，加入fmoc-2-萘基-l-丙氨酸与n,n-二异丙基乙胺的物质的量比为3：(3～10)。
23、优选地，所述树脂为二氯三苯基树脂。
24、优选地，所述树脂以二氯甲烷溶胀。
25、优选地，fmoc-2-萘基-l-丙氨酸与diea溶于二氯甲烷投料，在n2环境下反应。
26、进一步地，s2所述甲醇、n,n-二异丙基乙胺和二氯甲烷的体积比为3：1：16，每克s1所述树脂加入甲醇、n,n-二异丙基乙胺和二氯甲烷的总体积为5～20ml。
27、进一步地，s3所述哌啶、dbu和dmf的体积比为5：1：94，每克s1所述树脂加入哌啶、dbu和dmf的总体积为5～20ml。
28、进一步地，s4所述缩合剂由hatu、hoat和diea混合而成；所述fmoc-aa-oh、hatu、hoat和diea的物质的量比为3：3：3：6；每克s1所述树脂加入fmoc-aa-oh 1～5mmol。
29、优选地，5％茚三酮为含5％茚三酮的无水乙醇溶液。
30、进一步地，在s5中，每次重复s4时，按顺序依次添加一种所述fmoc-aa-oh；
31、fmoc-aa-oh的添加顺序为n-(9-芴甲氧羰基)-l-苯丙氨酸(fmoc-phe-oh)，n-(9-芴甲氧羰基)-l-苯丙氨酸(fmoc-phe-oh)，n-(9-芴甲氧羰基)-l-缬氨酸(fmoc-val-oh)，n-芴甲氧羰基-l-亮氨酸(fmoc-leu-oh)，nα-芴甲氧羰基-nε-叔丁氧羰基-l-赖氨酸(fmoc-lys(boc)-oh)，芴甲氧羰酰基-氨基己酸(fmoc-ahx-oh)，nα-芴甲氧羰基-nε-叔丁氧羰基-l-赖氨酸(fmoc-lys(boc)-oh)，nα-芴甲氧羰基-nε-叔丁氧羰基-l-赖氨酸(fmoc-lys(boc)-oh)，nα-芴甲氧羰基-nε-叔丁氧羰基-l-赖氨酸(fmoc-lys(boc)-oh)，nα-芴甲氧羰基-nε-叔丁氧羰基-l-赖氨酸(fmoc-lys(boc)-oh)，n-[(9h-芴-9-基甲氧基)羰基]-o-叔丁基-l-丝氨酸(fmoc-ser(tbu)-oh)，n-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-s-(2,3-双(棕榈酰氧基)丙基)-l-半胱氨酸(fmoc-cys(pam2)-oh)，和/或罗丹明b(rhodamine b)。
32、优选地，fmoc-cys(pam2)-oh用于制备p2cskn和fmoc-p2cskn，rhodamine b用于制备rhob-p2cskn。
33、其中，罗丹明b为荧光基团，可用于荧光示踪。
34、进一步地，在s5的s3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种促进Aβ清除的化合物，其特征在于，结构式为：
2.一种权利要求1所述促进Aβ清除化合物在药物学上可接受的盐。
3.一种权利要求1所述促进Aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述促进Aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，所述S1中，每克树脂加入N-芴甲氧羰基-2-萘基-L-丙氨酸1～5mmol，加入N-芴甲氧羰基-2-萘基-L-丙氨酸与N,N-二异丙基乙胺的物质的量比为3：(3～10)。
5.根据权利要求3所述促进Aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，S2中每克S1所述树脂加入甲醇、N,N-二异丙基乙胺和二氯甲烷的总体积为5～20mL；
6.根据权利要求3所述促进Aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，S4所述缩合剂由2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑和N,N-二异丙基乙胺混合而成；
7.根据权利要求3所述促进Aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，在S5中，每次重复S4时，按顺序依次添加一种所述Fmoc保护的氨基酸原料；
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述促进Aβ清除化合物和/或权利要求2所述促进Aβ清除化合物在药物学上可接受的盐。
9.一种权利要求1所述促进Aβ清除化合物或权利要求2所述促进Aβ清除化合物在药物学上可接受的盐的应用，其特征在于，用于制备诊断或治疗与β-淀粉样蛋白相关疾病的药物。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述与β-淀粉样蛋白相关疾病包括青光眼、老年性眼底黄斑变性和阿尔兹海默症。
...
【技术特征摘要】
1.一种促进aβ清除的化合物，其特征在于，结构式为：
2.一种权利要求1所述促进aβ清除化合物在药物学上可接受的盐。
3.一种权利要求1所述促进aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述促进aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，所述s1中，每克树脂加入n-芴甲氧羰基-2-萘基-l-丙氨酸1～5mmol，加入n-芴甲氧羰基-2-萘基-l-丙氨酸与n,n-二异丙基乙胺的物质的量比为3：(3～10)。
5.根据权利要求3所述促进aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，s2中每克s1所述树脂加入甲醇、n,n-二异丙基乙胺和二氯甲烷的总体积为5～20ml；
6.根据权利要求3所述促进aβ清除化合物的制备方法，其特征在于，s4所述缩合剂由2...
【专利技术属性】
技术研发人员：卜宪章，王尤桥，张怡秋，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。