IL-17A调节剂及其用途制造技术

本文提供了调节IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
17A调节剂及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求分别于2019年2月6日和2019年9月16日提交的系列号为62/801,870和62/901,249的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请出于所有目的通过引用整体并入本文。


[0003]本文提供了调节IL
‑
17A的新型配体及其药物组合物。还提供了制备IL
‑
17A调节剂的方法。此类化合物可用于例如治疗和/或预防炎症、癌症或自身免疫性疾病。

技术介绍

[0004]白介素
‑
17A(“TL
‑
17A”)是一种促炎细胞因子，它是分子量为17,000道尔顿的糖蛋白(Spriggs等人,J Clin Immunol,17:366
‑
369(1997))，刺激在多种细胞类型中分泌各种其他细胞因子。例如，IL
‑
I7A诱导IL
‑
6、IL
‑
8、G
‑
CSF、TNF
‑
α、IL
‑
1β、PGE2和IFN
‑
γ，以及许多趋化因子和其他效应物(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240
‑
247(2004))。
[0005]IL
‑
17A由参与炎症和自身免疫病理学的Th17细胞表达，并且也由CD8+T细胞、γδ细胞、NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞和树突细胞表达。尽管IL
‑
17A和Th17参与炎症和自身免疫性病症，但它们对于防御各种微生物也是必需的。IL
‑
17A可以与其家族成员IL
‑
17F形成同源二聚体或异源二聚体。IL
‑
17A与IL
‑
T7 RA和IL
‑
17RC均结合，以介导信号传导。IL
‑
17A通过其受体发出信号，激活NF
‑
κB转录因子以及各种MAPK(Gaffen,S L,Nature Rev Immunol,9:556
‑
567(2009))。
[0006]IL
‑
17A可以与其他炎性细胞因子如TNF
‑
α、IFN
‑
γ和IL
‑
1β协同作用以介导促炎效应(Gaffen,Arthritis Research&Therapy 6:240
‑
247(2004))。IL
‑
17A水平升高与多种疾病有关，包括但不限于类风湿性关节炎(RA)、骨侵蚀、腹膜内脓肿、炎性肠病、同种异体移植排斥、银屑病、血管生成、动脉粥样硬化、哮喘和多发性硬化。
[0007]最近表明IL
‑
17A和产生IL
‑
17A的Th17细胞也与某些癌症有关(Ji和Zhang,Cancer Immunol Immunother 59:979
‑
987(2010))。例如，显示表达IL
‑
17的Th17细胞与多发性骨髓瘤有关(Prabhala等人,Blood,online DOI 10.1182/blood
‑
2009
‑
10
‑
246660,4月15日(2010))，并且与肝细胞癌(HCC)患者的预后相关(Zhang等人,J Hepatology 50:980
‑
89(2009))。
[0008]显然，IL
‑
17A的调节具有重要的治疗意义。然而，尽管具有治疗重要性，但已知IL
‑
17A小分子调节剂的实例相对较少。因此，需要开发IL
‑
17A的小分子调节剂。

技术实现思路

[0009]本专利技术满足了提供新型IL
‑
17A调节剂的这一需求和其他需求。在一方面，提供了结构式(I)的化合物：
[0010][0011]或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中R1为烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基
‑
OR8或
‑
NR9R
10
或F口袋取代基；R2为烃基、取代的烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、稠合环烃基芳基、取代的稠合环烃基芳基、杂芳基、取代的杂芳基或D口袋取代基；每个R3独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基或
‑
OR
32
；m为0、1或2；每个R4独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基或取代的杂环烃基二基；k为0或1；X1、X2、X3和X4独立地为
‑
N
‑
或
‑
CR
11
‑
，条件是X1、X2、X3和X4中不超过两个为氮；每个R5独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、(C1‑
C7)环杂烃基、(C1‑
C7)取代的环杂烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基、取代的杂环烃基二基、
‑
NR
12
R
13
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NHSO2R
31
、OH或B口袋取代基；R6为氢或烃基；R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、
–
(CHR
16
)
o
R
17
或
–
(CHR
18
)
p
R
19
，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪、取代的哌嗪、环杂烃基或取代的环杂烃基、或A口袋取代基；R8为(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个R
11
独立地为氢、烃基、取代的烃基、
‑
OR
20
、
‑
NR
21
R
22
、卤代、
‑
CN、
‑
CO2R
23
、
‑
CONR
24
R
25
或
‑
SR
26
；n为1、2或3；o为1、2或3；p为1、2或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：R1为烃基、取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烃基、取代的芳基烃基、杂芳基烃基、取代的杂芳基烃基
‑
OR8或
‑
NR9R
10
或F口袋取代基；R2为烃基、取代的烃基、环杂烃基、取代的环杂烃基、芳基、取代的芳基、稠合环烃基芳基、取代的稠合环烃基芳基、杂芳基、取代的杂芳基或D口袋取代基；每个R3独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基或
‑
OR
30
；m为0、1或2；每个R4独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基或取代的杂环烃基二基；k为0或1；X1、X2、X3和X4独立地为
‑
N
‑
或
‑
CR
11
‑
，条件是X1、X2、X3和X4中不超过两个为氮；每个R5独立地为氢、(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、(C1‑
C7)环杂烃基、(C1‑
C7)取代的环杂烃基、环烃基二基、取代的环烃基二基、杂环烃基二基、取代的杂环烃基二基、
‑
NR
12
R
13
、
‑
NR
14
C(O)R
15
、
‑
NHSO2R
31
、OH或B口袋取代基；R6为氢或烃基；R7为环杂烃基、取代的环杂烃基、
–
(CHR
16
)
o
R
17
或
–
(CHR
18
)
p
R
19
，或者R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成哌嗪、取代的哌嗪、环杂烃基或取代的环杂烃基、或A口袋取代基；R8为(C1‑
C7)烃基、(C1‑
C7)取代的烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；每个R
11
独立地为氢、烃基、取代的烃基、
‑
OR
20
、
‑
NR
21
R
22
、卤代、
‑
CN、
‑
CO2R
23
、
‑
CONR
24
R
25
或
‑
SR
26
；o为1、2或3；p为1、2或3；每个R
16
独立地为氢、(C1‑
C7)烃基或(C1‑
C7)取代的烃基；R
17
为每个R
18
独立地为氢、(C1‑
C7)烃基或(C1‑
C7)取代的烃基；R
19
为
‑
NR
27
R
28
；
R
27
和R
28
与它们所连接的氮原子一起形成环杂烃基或取代的环杂烃基环或且R9、R
10
、R
12
‑
R
15
、R
18
‑
R
26
和R
30
‑
R
32
独立地为氢、烃基、取代的烃基、杂烃基、取代的杂烃基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基，或者备选地，独立地，R9和R
10
、R
21
和R
22
以及R
24
和R
25
与它们所连接的原子一...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：戴斯阿尔法公司，
类型：发明
国别省市：