吡啶并嘧啶基化合物及其使用方法技术

本文提供了可用于治疗本文所述的IRE1相关疾病和障碍的式(I)的化合物及其药用盐。关疾病和障碍的式(I)的化合物及其药用盐。关疾病和障碍的式(I)的化合物及其药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶并嘧啶基化合物及其使用方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年2月18日提交的国际申请号PCT/CN2019/075328的优先权，该申请以引用方式全文并入本文以用于所有目的。
专利

[0003]本文提供了化合物或其药用盐以及使用此类化合物治疗癌症的方法。

技术介绍

[0004]激酶/核糖核酸内切酶需肌醇酶1(IRE1α)为触发未折叠蛋白质反应(UPR)的内质网中错误折叠蛋白质积累的关键传感器之一，为多种疾病包括癌症的抑制剂的潜在治疗靶标，这些抑制剂结合IRE1α激酶部分上的ATP结合位点并阻断其核糖核酸内切酶活性。IRE1α为一种跨膜、双功能蛋白质，具有与错误折叠蛋白质结合的腔结构域、跨膜片段以及由激酶部分和串联核糖核酸内切酶结构域组成的胞质部分。构效关系(SAR)研究导致化合物在重组IRE1α激酶筛选中具有选择性，并有效对抗重组IRE1α以及细胞IRE1α的核糖核酸内切酶活性。IRE1α活性介导UPR的某些细胞保护和促存活功能，增加某些肿瘤细胞系的生存力和生长，并且可为阻断恶性肿瘤生长的特定小分子抑制剂的有效治疗靶标，这与早期报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68
‑
72)相反。此外，IRE1α抑制剂可在治疗上用于癌症以外的其他类型的疾病，包括某些自身免疫性、神经退行性、纤维化和代谢性障碍(Wang M.和Kaufman,R.J.(2016)Nature 529:326
‑/>335)。
[0005]内质网(ER)中蛋白质折叠的稳态调节受三种关键细胞内信号传导途径的控制：IRE1α、PERK和ATF6，它们一起协调未折叠蛋白质反应(UPR)(Schroder等人(2005)Mutat Res
‑
Fund Mol Mech Metagenesis 569:29
–
63)。ER中蛋白质折叠需求的增加或某些类型的细胞损伤或应激导致导致ER中未折叠蛋白质的积累—一种称为ER应激的条件。细胞通过激活UPR以帮助调节或维持其高保真蛋白质合成能力来响应ER应激(Walter,P.和Ron,D.(2011)Science,334:1081
‑
1086)。IRE1α为UPR三个分支中进化上最保守的。重要的是，UPR根据ER应激的严重程度和持续时间决定细胞的生/死，最终结果为细胞存活和恢复或程序性细胞死亡(凋亡)(Sovolyova等人，(2014)Biol Chem 395:1
‑
13)。UPR的所有三种途径形成了对未折叠蛋白质积累的协同反应；并且一些研究已经证明在不同途径之间存在串扰(Yamamoto等人，J.Biochem.(2004)136:343
‑
350)；Arai等人，FEBS Letts.(2006)580:184
‑
190；Adachi等人，Cell Struct.Func.(2008)33:75
‑
89)。ER应激和UPR的激活可由机械损伤、炎症、基因突变、感染、氧化应激、代谢应激和与恶性肿瘤相关的其他类型的细胞应激引起。ER应激还与导致内脏器官纤维化重塑的疾病有关，诸如慢性肝病(Galligan等人，J.Toxicol.(2012)，第2012卷，文章ID 207594，第12页；Shin等人，Cell Reports(2013)5:654
‑
665；Ji,Int.J.Hepatol.(2014)，第2014卷，文章ID 513787，第11页)、肺纤维化(Baek等人，Am.J.Resp.Cell Mol.Bio.(2012)46:731
‑
739；Tanjore等人，Biochim Biophys Acta(2012，在线)，(2013)1832:940
‑
947)、肾纤维化(Chiang等人，Mol.Med.(2011)17:1295
‑
1305)、心血管疾病(Spitler&Webb,Hypertension(2014)63:e40
‑
e45)和炎性肠病(Bogaert等人，PLoS One(2011)6(10)e25589；Cao等人，Gastroent(2013)144:989
‑
1000)。
[0006]UPR的激活已被证明是具有非常高蛋白质合成负担的分泌细胞来源的肿瘤如多发性骨髓瘤的重要存活途径。因此，通过阻断IRE1α核糖核酸内切酶裂解和XBP1激活来破坏UPR的努力一直是癌症研究的一个活跃领域。作为特异性IRE1核糖核酸酶产物，XBP1为功能性IRE1抑制的直接指标。有效和选择性的IRE1α抑制剂将作为重要工具，以检验在没有完全UPR激活的情况下肿瘤细胞将被驱动凋亡的假说。IRE1α抑制剂和激活化合物已有报道(Harrington,P.E.等人(2015)ACS Med.Chem.Lett.6:68
‑
72；Volkmann,K.等人(2011)J.Biol.Chem.,286:12743
‑
12755；Cross,B.C.S.等人(2012)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,109:E869
‑
E878；Wang,L.等人(2012)Nat.Chem.Biol.,8:982
‑
989；Ghosh,R.等人(2014)Cell,158:534
‑
548；Ranatunga,S.等人(2014)J.Med.Chem.,57,4289
‑
4301；US 9382230；US 8815885)。
[0007]因此，需要具有用于治疗患者的IRE1相关疾病或障碍的合适药理学特性的有效和选择性的抑制剂。

技术实现思路

[0008]本文提供了对上述问题和本领域其他问题的解决方案。
[0009]本文公开了如本文所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，包括为IRE1α抑制剂的其药物组合物。本文所述的化合物可用于治疗由IRE1α介导的疾病和障碍。
[0010]在第一方面，本文提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中X1、X2、X3、环B、L1、R1、R4、R5、R
13
和n如本文所述。
[0011]在另一方面，本文提供了如本文所述的式(II)的化合物，其中X1、X2、X3、环A、环B、L1、R4、R5、R6和R
13
如本文所述。
[0012]在又一方面，本文提供了表1或表2的化合物或其药用盐。
[0013]在又一方面，本文提供了包含如本文所述的化合物或其药用盐的药物组合物。
[0014]在另一方面，本文提供了通过施用有效量的本文所述的化合物或其药用盐来治疗本文所述的IRE1相关疾病或障碍的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：环B为R4取代或未取代的C3‑7环烷基、R4取代或未取代的3至7元杂环烷基、R4取代或未取代的C5‑7芳基、或R4取代或未取代的5至7元杂芳基；L1为
‑
NHSO2‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
NH
‑
、
‑
NHC(O)
‑
、
‑
C(O)NH
‑
或吡咯烷
‑2‑
酮；X1和X2独立地为
‑
N
‑
或
‑
CR2‑
；X3为
‑
N
‑
或
‑
CR3‑
，其中X1、X2和X3中的一者为
‑
N
‑
；R1为R6取代或未取代的C1‑6烷基、R6取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R6取代或未取代的C3‑7环烷基、或R6取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R2独立地为氢、卤素、
‑
OR7、R
10
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
取代或未取代的C3‑7环烷基、或R
10
取代或未取代的3至7元杂环烷基，R3为氢、卤素、
‑
CN、
‑
OR7、
‑
NO2、
‑
C(O)R7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)OR7、
‑
C(O)NR
7A
R
7B
、
‑
OC(O)R7、
‑
OC(O)NR
7A
R
7B
、
‑
SR
7A
、
‑
S(O)R7、
‑
S(O)2R7、
‑
S(O)(＝NR
7A
)R
7B
、
‑
S(O)2NR
7A
R
7B
、
‑
NR
7A
R
7B
、
‑
NR
7A
C(O)R7、
‑
NR
7A
C(O)OR7、
‑
N(R
7A
)C(O)NR
7A
R
7B
、
‑
NR
7A
S(O)2R7、
‑
NR
7A
S(O)2NR
7A
R
7B
、
‑
P(O)(R7)2、R
10
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
10
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
取代或未取代的C5‑7芳基、或R
10
取代或未取代的5至7元杂芳基；每个R4为氢、卤素、
‑
OR7、
‑
CN、
‑
S(O)2R7、R
10
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、或R
10
取代或未取代的C3‑7环烷基；n为0、1、2、3或4；R5为R
10
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
10
取代或未取代的3至7元杂环烷基、R
10
取代或未取代的C5‑7芳基、或R
10
取代或未取代的5至7元杂芳基；或者，其中R5上的原子与L1和环B上的原子一起形成4至7元杂环烷基或5至7元杂芳基；每个R6独立地为氢、卤素、
‑
OR7、
‑
NR
6A
R
6B
、R
10
取代或未取代的C1‑6烷基、或R
10
取代或未取代的C1‑6卤代烷基；R
6A
和R
6B
独立地为氢或R
10
取代或未取代的C1‑6烷基，或R
6A
和R
6B
与其所连接的氮原子合在一起形成R
10
取代或未取代的4至7元杂环烷基，每个R7独立地为氢、R8取代或未取代的C1‑6烷基、R8取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R8取代或未取代的C3‑7环烷基、或R8取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R
7A
和R
7B
独立地为氢、R
8A
取代或未取代的C1‑6烷基、R
8A
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
8A
取代或未取代的C3‑7环烷基、或R
8A
取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R
8A
独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)H、
‑
C(O)CH3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
C
(O)NH2、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)NH2、
‑
SH、
‑
S(O)H、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)(＝NH)H、
‑
S(O)2NH2、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
N(H)C(O)NH2、
‑
NHS(O)2H、
‑
NHS(O)2NH2、或
‑
P(O)(CH3)2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
C(CH3)2F、
‑
C(CH3)F2、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C1‑6卤代烷基、未取代的C3‑7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5‑7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；每个R8独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
OR
8B
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
8B
、
‑
C(O)OR
8B
、
‑
C(O)OR
8B
、
‑
C(O)NR
8C
R
8D
、
‑
OC(O)R
8B
、
‑
OC(O)NR
8C
R
8D
、
‑
SR
8C
、
‑
S(O)R
8B
、
‑
S(O)2R
8B
、
‑
S(O)(＝NR
8C
)R
8D
、
‑
S(O)2NR
8C
R
8D
、
‑
NR
8C
R
8D
、
‑
NR
8C
C(O)R
8B
、
‑
NR
8C
C(O)OR
8B
、
‑
N(R
8C
)C(O)NR
8C
R
8D
、
‑
NR
8C
S(O)2R
8B
、
‑
NR
8C
S(O)2NR
8C
R
8D
、
‑
P(O)(R
8B
)2、R9取代或未取代的C1‑6烷基、R9取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R9取代或未取代的C3‑7环烷基、R9取代或未取代的3至6元杂环烷基、R9取代或未取代的C5‑7芳基、或R9取代或未取代的5至7元杂芳基；每个R
8b
、R
8C
和R
8D
独立地为氢、R
9A
取代或未取代的C1‑6烷基、R
9A
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
9A
取代或未取代的C3‑7环烷基、或R
9A
取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R
9A
独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)H、
‑
C(O)CH3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)NH2、
‑
SH、
‑
S(O)H、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)(＝NH)H、
‑
S(O)2NH2、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
N(H)C(O)NH2、
‑
NHS(O)2H、
‑
NHS(O)2NH2、或
‑
P(O)(CH3)2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
C(CH3)2F、
‑
C(CH3)F2、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C1‑6卤代烷基、未取代的C3‑7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5‑7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；每个R9独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
OR
9B
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
9B
、
‑
C(O)OR
9B
、
‑
C(O)OR
9B
、
‑
C(O)NR
9C
R
9D
、
‑
OC(O)R
9B
、
‑
OC(O)NR
9C
R
9D
、
‑
SR
9C
、
‑
S(O)R
9B
、
‑
S(O)2R
9B
、
‑
S(O)(＝NR
9C
)R
9D
、
‑
S(O)2NR
9C
R
9D
、
‑
NR
9C
R
9D
、
‑
NR
9C
C(O)R
9B
、
‑
NR
9C
C(O)OR
9B
、
‑
N(R
9C
)C(O)NR
9C
R
9D
、
‑
NR
9C
S(O)2R
9B
、
‑
NR
9C
S(O)2NR
9C
R
9D
、
‑
P(O)(R
9B
)2、R
12
取代或未取代的C1‑6烷基、R
12
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
12
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
12
取代或未取代的3至6元杂环烷基、R
12
取代或未取代的C5‑7芳基、或R
12
取代或未取代的5至7元杂芳基；每个R
9b
、R
9C
和R
9D
独立地为氢、R
10A
取代或未取代的C1‑6烷基、R
10A
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
10A
取代或未取代的C3‑7环烷基、或R
10A
取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R
10A
独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)H、
‑
C(O)CH3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)NH2、
‑
SH、
‑
S(O)H、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)(＝NH)H、
‑
S(O)2NH2、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
N(H)C(O)NH2、
‑
NHS(O)2H、
‑
NHS(O)2NH2、或
‑
P(O)(CH3)2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
C(CH3)2F、
‑
C(CH3)F2、未取代的C1‑6烷氧基、未取代的C1‑6烷基、未取代的C1‑6卤代烷基、未取代的C3‑7环烷基、未取代的3至6元杂环烷基、未取代的C5‑7芳基、或未取代的5至7元杂芳基；每个R
10
独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
OR
11A
、
‑
NO2、
‑
C(O)R
11A
、
‑
C(O)OR
11A
、
‑
C(O)OR
11A
、
‑
C(O)NR
11B
R
11C
、
‑
OC(O)R
11A
、
‑
OC(O)NR
11B
R
11C
、
‑
SR
11B
、
‑
S(O)R
11A
、
‑
S(O)2R
11A
、
‑
S(O)(＝NR
11B
)R
11C
、
‑
S(O)2NR
11B
R
11C
、
‑
NR
11B
R
11C
、
‑
NR
11B
C(O)R
11A
、
‑
NR
11B
C(O)OR
11A
、
‑
N(R
11B
)C(O)NR
11B
R
11C
、
‑
NR
11B
S(O)2R
11A
、
‑
NR
11B
S(O)2NR
11B
R
11C
、
‑
P(O)(R
11A
)2、R
11
取代或未取代的C1‑6烷氧基、R
11
取代或未取代的C1‑6烷基、R
11
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
11
取代或未取代的C3‑7环烷基、R
11
取代或未取代的3至6元杂环烷基、R
11
取代或未取代的C5‑7芳基、或R
11
取代或未取代的5至7元杂
芳基；每个R
11A
、R
11B
和R
11C
独立地为氢、R
12A
取代或未取代的C1‑6烷基、R
12A
取代或未取代的C1‑6卤代烷基、R
12A
取代或未取代的C3‑7环烷基、或R
12A
取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个R
12A
独立地为氢、卤素、氧代、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
C(O)H、
‑
C(O)CH3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)OCH3、
‑
C(O)NH2、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OC(O)H、
‑
OC(O)CH3、
‑
OC(O)NH2、
‑
SH、
‑
S(O)H、
‑
S(O)2H、
‑
S(O)(＝NH)H、
‑
S(O)2NH2、
‑
NH2、
‑
NH(CH3)、
‑
N(CH3)2、
‑
NHC(O)H、
‑
NHC(O)OH、
‑
N(H)C(O)NH2、
‑
NHS(O)2H、
‑
NHS(O)2NH2、或
‑
P(O)(CH3)2、
‑
CF3、
‑
CHF2、
‑
CH2F、
‑
C(CH3)2F、

【专利技术属性】
技术研发人员：MG，
申请(专利权)人：基因泰克公司，
类型：发明
国别省市：