【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合疗法
[0001]优先权
[0002]本申请要求2019年2月28日提交的美国申请号62/811,861和2019年8月30日提交的美国申请号62/894,479的权益和优先权，所述申请各自特此以引用的方式整体并入。
[0003]本专利技术尤其涉及包含嵌合蛋白的组合物的组合，所述组合物的组合可用于治疗疾病的方法如用于癌症和自身免疫的免疫疗法中。
[0004]以电子方式提交的文本文件的说明
[0005]本申请含有序列表。它已经由EFS
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Web以名称为“SHK
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014PC_SequenceListing_ST25”的ASCII文本文件形式通过电子方式提交。序列表的大小是45,056字节，并且创建于2020年2月27日。所述序列表特此以引用的方式整体并入。
技术介绍
[0006]免疫系统对于人体对癌细胞和引起疾病的异物的响应至关重要。然而，许多癌症已经发展了通过例如传递或传播免疫抑制性信号来避免免疫系统的机制。另外，许多抗癌治疗剂不直接刺激和/或激活免疫响应。目前使用双特异性抗体、连接的scFv或T细胞衔接器的组合免疫疗法不能阻断检查点(免疫抑制性信号)，也不能激动(刺激)TNF受体。这可能是因为这些分子在工程化以通过单价抗原结合臂结合多个靶标时失去靶标亲合力。因此，仍然需要开发至少具有多种功能但仍保留靶标亲合力
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例如，反向免疫抑制性信号和刺激抗癌免疫响应的治疗剂。
技术实现思路
[0007]因此，在各个方面，本...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含能够结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
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4)的抗体；以及向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的第二药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。2.如权利要求1所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。3.如权利要求1所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。4.如权利要求1所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。6.如权利要求1、2或4中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。9.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；其中所述受试者已经进行或正在进行用能够结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
‑
4)的抗体治疗。10.如权利要求9所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。
11.如权利要求9或权利要求10所述的方法，其中与尚未进行或未正在进行用能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会、增加的体重和/或降低的肿瘤大小或癌症患病率。12.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供药物组合物，所述药物组合物包含能够结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
‑
4)的抗体，其中所述受试者已经进行或正在进行用异源嵌合蛋白治疗，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。13.如权利要求12所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述异源嵌合蛋白治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。14.如权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含所述能够结合PD
‑
1或结合PD
‑
1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第一结构域基本上包含TIGIT的细胞外结构域的全部，和/或所述第二结构域基本上包含OX40L的细胞外结构域的全部。16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、IgG铰链区和抗体序列的多肽。17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述接头包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基和/或包含铰链
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CH2
‑
CH3 Fc结构域。18.如权利要求17所述的方法，其中所述接头包含源自IgG1或IgG4例如人IgG1或人IgG4的铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域。19.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述接头包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少95％同一的氨基酸序列。20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自以下的癌症或与选自以下的癌症有关：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺癌、肛门癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)、小细胞肺癌、皮肤鳞状细胞癌、肉瘤、甲状腺癌和尿路上皮癌。21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含能够结合PD
‑
1或结合PD
‑
1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述癌症在用能够结合PD
‑
1或结合PD
‑
1配体的抗体治疗大约12周后对这种治疗响应差或无响应。23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述能够结合CTLA
‑
4的抗体选自由以下组成的组：YERVOY(伊匹单抗)、9D9、曲美木单抗(以前为替奇木单抗，CP
‑
675,206；MedImmune)、AGEN1884和RG2077。24.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含能够结合PD
‑
1或结合PD
‑
1配体的抗体；以及向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的第二药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。25.如权利要求24所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。26.如权利要求24所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。27.如权利要求24所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。28.如权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。29.如权利要求24、25或27中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。31.如权利要求24至30中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。32.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；其中所述受试者已经进行或正在进行用能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体治疗。33.如权利要求32所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用能够结合PD
‑
1或结合PD
‑
1配体的抗体治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。34.如权利要求32或权利要求10所述的方法，其中与尚未进行或未正在进行用能够结合PD
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1或结合PD
‑
1配体的抗体治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会、增加
的体重和/或降低的肿瘤大小或癌症患病率。35.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供药物组合物，所述药物组合物包含能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体，其中所述受试者已经进行或正在进行用异源嵌合蛋白治疗，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。36.如权利要求35所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述异源嵌合蛋白治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。37.如权利要求24至36中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含所述能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。38.如权利要求24至37中任一项所述的方法，其中所述第一结构域基本上包含TIGIT的细胞外结构域的全部，和/或所述第二结构域基本上包含OX40L的细胞外结构域的全部。39.如权利要求24至38中任一项所述的方法，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、IgG铰链区和抗体序列的多肽。40.如权利要求24至39中任一项所述的方法，其中所述接头包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基和/或包含铰链
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CH2
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CH3 Fc结构域。41.如权利要求40所述的方法，其中所述接头包含源自IgG1或IgG4例如人IgG1或人IgG4的铰链
‑
CH2
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CH3 Fc结构域。42.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中所述接头包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少95％同一的氨基酸序列。43.如权利要求24至42中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自以下的癌症或与选自以下的癌症有关：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺癌、肛门癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)、小细胞肺癌、皮肤鳞状细胞癌、肉瘤、甲状腺癌和尿路上皮癌。44.如权利要求24至43中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。45.如权利要求24至44中任一项所述的方法，其中所述癌症在用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗大约12周后对这种治疗响应差或无响应。46.如权利要求24至45中任一项所述的方法，其中所述能够结合PD
‑
1或PD
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1配体的抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(ONO 4538，BMS 936558，MDX1106，OPDIVO(Bristol Myers Squibb))、派姆单抗(KEYTRUDA/MK 3475，Merck)、匹地利珠单抗(CT 011，Cure Tech)、RMP1
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14、AGEN2034(Agenus)和西米普利单抗((REGN
‑
2810)。47.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含干扰素基因刺激因子
(STING)激动剂，以及向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的第二药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。48.如权利要求47所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。49.如权利要求47所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。50.如权利要求47所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。51.如权利要求47至49中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。52.如权利要求47、48或50中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。53.如权利要求47至52中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。54.如权利要求47至53中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。55.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；其中所述受试者已经进行或正在进行用干扰素基因刺激因子(STING)激动剂治疗。56.如权利要求55所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用能够结合PD
‑
1或结合PD
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1配体的抗体治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。57.如权利要求55或权利要求56所述的方法，其中与尚未进行或未正在进行用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会、增加的体重和/或降低的肿瘤大小或癌症患病率。
58.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供包含干扰素基因刺激因子(STING)激动剂的药物组合物，其中所述受试者已经进行或正在进行用异源嵌合蛋白治疗，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含OX40L的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合OX40L受体，以及(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。59.如权利要求58所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述异源嵌合蛋白治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。60.如权利要求47至59中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含所述能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。61.如权利要求47至60中任一项所述的方法，其中所述第一结构域基本上包含TIGIT的细胞外结构域的全部，和/或所述第二结构域基本上包含OX40L的细胞外结构域的全部。62.如权利要求47至61中任一项所述的方法，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、IgG铰链区和抗体序列的多肽。63.如权利要求47至62中任一项所述的方法，其中所述接头包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基和/或包含铰链
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CH2
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CH3 Fc结构域。64.如权利要求63的方法，其中所述接头包含源自IgG4例如人IgG4的铰链
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CH2
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CH3 Fc结构域。65.如权利要求63或权利要求64所述的方法，其中所述接头包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少95％同一的氨基酸序列。66.如权利要求47至65中任一项所述的方法，其中所述癌症是选自以下的癌症或与选自以下的癌症有关：霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺癌、肛门癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、黑素瘤、梅克尔细胞癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌(包括输卵管癌和腹膜癌)、小细胞肺癌、皮肤鳞状细胞癌、肉瘤、甲状腺癌和尿路上皮癌。67.如权利要求47至66中任一项所述的方法，其中所述受试者患有对于包含能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体的治疗响应差或难治性的癌症。68.如权利要求47至67中任一项所述的方法，其中所述癌症在用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗大约12周后对这种治疗响应差或无响应。69.如权利要求47至68中任一项所述的方法，其中所述STING激动剂选自由以下组成的组：5,6
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二甲基呫吨酮
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乙酸(DMXAA)、MIW815(ADU
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S100)、CRD5500、MK
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1454、SB11285和IMSA101。70.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供第一药物组合物，所述第一药物组合物包含能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体；以及向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的第二药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)
的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含LIGHT的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合LIGHT受体，和(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域。71.如权利要求70所述的方法，其中同时提供所述第一药物组合物和所述第二药物组合物。72.如权利要求70所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之后提供所述第一药物组合物。73.如权利要求70所述的方法，其中在提供所述第二药物组合物之前提供所述第一药物组合物。74.如权利要求70至73中任一项所述的方法，其中所述第一药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者的所述第一药物组合物的剂量。75.如权利要求70、71或73中任一项所述的方法，其中所述提供的第二药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者的所述第二药物组合物的剂量。76.如权利要求70至75中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第一药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。77.如权利要求70至76中任一项所述的方法，其中与仅已经进行或仅正在进行用所述第二药物组合物治疗的受试者相比，所述受试者具有增加的存活机会而没有胃肠炎症和体重减轻，和/或具有降低的肿瘤大小或癌症患病率。78.一种用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括：向所述受试者提供包含异源嵌合蛋白的药物组合物，所述异源嵌合蛋白包含：(a)第一结构域，所述第一结构域包含具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体(TIGIT)的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合TIGIT配体，(b)第二结构域，所述第二结构域包含LIGHT的细胞外结构域的一部分，其中所述部分能够结合LIGHT受体，和(c)接头，所述接头连接所述第一结构域和所述第二结构域；其中所述受试者已经进行或正在进行用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗。79.如权利要求78所述的方法，其中提供给所述受试者的药物组合物的剂量小于提供给尚未进行或未正在进行用能够结合PD
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1或结合PD
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1配体的抗体治疗的受试者的所述药物组合物的剂量。80.如权利要求78所述的方法，其中与尚未进行或未正在进行用...
【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
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