【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】表达嵌合蛋白的T细胞
[0001]本专利技术尤其涉及可用于治疗癌症的组合物和方法，包括表达嵌合抗原受体和异源嵌合蛋白的工程化的T细胞。
[0002]优先权
[0003]本申请要求2019年6月21日提交的美国申请号62/864,791的权益和优先权，所述申请特此以引用的方式整体并入。
[0004]以电子方式提交的文本文件的说明
[0005]本申请含有序列表。它已经由EFS
‑
Web以名称为“SHK
‑
021PC_SequenceListing_ST25”的ASCII文本文件形式通过电子方式提交。序列表的大小是57,782字节，并且创建于或约2020年6月17日。所述序列表特此以引用的方式整体并入。
技术介绍
[0006]癌症是涉及细胞生长失调的广泛疾病，其中癌细胞不受控制地分裂和生长。在影响人类的200多种已知癌症类型中，安全且有效的治疗选择仅可用于一部分癌症类型。基于工程化的T细胞的免疫疗法(包括CAR
‑
T细胞)已成功用于几种癌症类型。然而，工程化的T细胞不能在体内保持持续长时间段的活性和/或工程化的T细胞的抗癌活性相对较低。对于具有改善的抗癌活性的组合物和方法仍然存在未满足的需求。
技术实现思路
[0007]在各个方面，本专利技术提供了可用于癌症免疫疗法的组合物和方法。例如，本专利技术部分地涉及一种表达嵌合抗原受体并表达异源嵌合蛋白的工程化的T细胞。嵌合抗原受体和异源嵌合蛋白各自能够在癌细胞与工程化的T细胞之间...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种工程化的T细胞，所述工程化的T细胞表达：嵌合抗原受体，所述嵌合抗原受体包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，所述细胞内结构域包含共刺激结构域和/或信号传导结构域；以及异源嵌合蛋白，所述异源嵌合蛋白包含通用结构：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是包含第一跨膜蛋白的细胞外结构域的第一结构域，(b)是连接所述第一结构域和第二结构域的接头结构域，并且(c)是包含第二跨膜蛋白的细胞外结构域的第二结构域。2.如权利要求1所述的工程化的T细胞，其中所述第一结构域基本上包含所述第一跨膜蛋白的整个细胞外结构域，和/或所述第二结构域基本上包含所述第二跨膜蛋白的整个细胞外结构域。3.如权利要求1或权利要求2所述的工程化的T细胞，其中所述第一结构域能够结合所述第一跨膜蛋白的配体/受体，并且所述第二结构域能够结合所述第二跨膜蛋白的配体/受体。4.如权利要求1至3中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述第一结构域在与其配体/受体结合时能够抑制免疫抑制信号，和/或所述第二结构域在与其配体/受体结合时能够激活免疫刺激信号。5.如权利要求1至4中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述第一跨膜蛋白的所述配体/受体由癌细胞表达，和/或所述第二跨膜蛋白的所述配体/受体由所述工程化的T细胞和/或天然T细胞表达。6.如权利要求1至4中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述抗原结合结构域能够结合由癌细胞表达的抗原。7.如权利要求1至4中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述异源嵌合蛋白响应于由所述工程化的T细胞表达的所述嵌合抗原受体的激活而分泌，例如，其中所述嵌合抗原受体的激活刺激激活的T细胞核因子(NFAT)启动子。8.如权利要求1至4中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞表达α/βT细胞受体。9.如权利要求1至4中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞表达γ/δT细胞受体。10.如权利要求5至9中任一项所述的工程化的T细胞，其中：当所述异源嵌合蛋白的第一结构域与由所述癌细胞表达的所述第一跨膜蛋白的所述配体/受体结合并且所述第二结构域与由所述工程化的T细胞表达的所述第二跨膜蛋白的所述配体/受体结合时，所述异源嵌合蛋白能够在所述癌细胞与所述工程化的T细胞之间形成稳定的突触；和/或当与由所述癌细胞表达的抗原结合时，所述嵌合抗原受体能够在所述癌细胞与所述工程化的T细胞之间形成稳定的突触。11.如权利要求10所述的工程化的T细胞，其中所述稳定的突触提供有利于所述工程化的T细胞的抗癌作用/肿瘤减少的空间取向。
12.如权利要求11所述的工程化的T细胞，其中所述空间取向定位所述工程化的T细胞以攻击所述癌细胞。13.如权利要求10至12中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述稳定的突触允许所述工程化的T细胞在所述癌细胞附近的增殖。14.如权利要求10至13中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述稳定的突触允许非工程化的天然T细胞在所述癌细胞/肿瘤部位附近的募集和增殖。15.如权利要求10至14中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述稳定的突触允许足够的信号传递以提供刺激信号的表达和/或释放。16.如权利要求15所述的工程化的T细胞，其中所述刺激信号是细胞因子。17.如权利要求1至16中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述异源嵌合蛋白和/或嵌合抗原受体能够增加CD4+和/或CD8+T细胞亚群或防止CD4+和/或CD8+T细胞亚群的减少。18.如权利要求1至17中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述异源嵌合蛋白增加所述癌细胞/所述肿瘤部位附近存在的非工程化的T细胞克隆的数量。19.如权利要求1至18中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述异源嵌合蛋白由所述工程化的T细胞分泌。20.如权利要求1至19中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述接头结构域包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基和/或包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域。21.如权利要求20所述的工程化的T细胞，其中所述铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域源自IgG4，例如人IgG4。22.如权利要求20或权利要求21所述的工程化的T细胞，其中所述接头结构域包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少95％同一的氨基酸序列。23.如权利要求1至22中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述第一跨膜蛋白选自由以下组成的组：PD
‑
1、CSF1R、TIM
‑
3、BTLA、CTLA
‑
4、LAG
‑
3、B7
‑
H3、TMIGD2、TIGIT、CD172a/SIRPα、BTNL3、BTNL8、BTNL3A1、BTNL3A2和VSIG8。24.如权利要求1至23中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述第二跨膜蛋白选自由以下组成的组：OX40配体(OX40L)、CD40配体(CD40L)、4
‑
1BB配体(4
‑
1BBL)、GITR配体(GITRL)、LIGHT(CD258)、CD70、CD30配体、TRAIL和TL1A。25.如权利要求24所述的工程化的T细胞，其中所述第一跨膜蛋白是PD
‑
1。26.如权利要求25所述的工程化的T细胞，其中所述第二跨膜蛋白是OX40L。27.如权利要求25所述的工程化的T细胞，其中所述第二跨膜蛋白是4
‑
1BBL。28.如权利要求24所述的工程化的T细胞，其中所述第一跨膜蛋白是CSF1R。29.如权利要求28所述的工程化的T细胞，其中所述第二跨膜蛋白是CD40L。30.如权利要求1至29中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述嵌合抗原受体由引入所述工程化的T细胞基因组中的基因组安全港(GSR)中的核酸编码。31.如权利要求30所述的工程化的T细胞，其中所述GSR是腺相关病毒位点1(AAVS1)；趋化因子(C
‑
C基序)受体5(CCR5)基因；或Rosa26基因座/Rosa26基因座的人直向同源物。32.如权利要求1至29中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述嵌合抗原受体由引入所述T细胞基因组中的内源性T细胞受体基因座中的核酸编码。33.如权利要求1至32中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述抗原结合结构域包含
抗体、抗体片段、scFv、Fv、Fab、(Fab')2、单结构域抗体(SDAB)、VH或VL结构域或骆驼科动物VHH结构域。34.如权利要求6至33中任一项所述的工程化的T细胞，其中由所述癌细胞表达的所述抗原选自由以下组成的组：B细胞成熟抗原(BCMA)、CD10、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD34、CD38、CD56、CD80/86、CD117、CD123、CD123、CD133、CD138、癌胚抗原(CEA)、CS1/CD319/SLAMF7、双唾液酸神经节苷脂(GD2)、EphA2、表皮生长因子受体(EGFR)、上皮细胞粘附分子(EpCAM)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖
‑
3(GPC3)、HER2、整联蛋白β7、Lewis
‑
Y、间皮素、MUC1、PD
‑
L1和前列腺干细胞抗原(PSCA)。35.如权利要求1至34中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述跨膜结构域包含选自由以下组成的组的蛋白的跨膜结构域：T细胞受体的α链、T细胞受体的β链或T细胞受体的ζ链、CD28、CD3ε、CD45、CD4、CD5、CD8、CD9、CD16、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、LFA
‑
1(CDl la、CD18)、ICOS(CD278)、4
‑
1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM(LIGHTR)、SLAMF7、NKp80(KLRF1)、CD160、CD19、IL
‑
2Rβ、IL
‑
2Rγ、IL
‑
7Ra、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA
‑
6、CD49f、ITGAD、CDlld、ITGAE、CD103、ITGAL、CDlla、LFA
‑
1、ITGAM、CDl lb、ITGAX、CDllc、ITGBl、CD29、ITGB2、CD18、LFA
‑
1、ITGB7、TNFR2、DNAMl(CD226)、SLAMF4(CD244、2B4)、CD84、CD96(触觉)、CEACAM1、CRTAM、Ly9(CD229)、CD160(BY55)、PSGL1、CD100(SEMA4D)、SLAMF6(NTB
‑
A、Ly108)、SLAM(SLAMF1、CD150、IPO
‑
3)、BLAME(SLAMF8)、SELPLG(CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D和NKG2C或它们的组合。36.如权利要求1至35中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述细胞内结构域包含共刺激结构域，所述共刺激结构域包含CD27、CD28、4
‑
1BB、OX40、CD30、CD40、PD
‑
1、ICOS、淋巴细胞功能相关抗原
‑
1(LFA
‑
1)、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、B7
‑
H3或特异性地结合CD83的配体或它们的组合的细胞内结构域的一部分。37.如权利要求36所述的工程化的T细胞，其中所述细胞内结构域的所述部分来自CD28和/或4
‑
1BB。38.如权利要求1至37中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述细胞内结构域包含来自CD3
‑
ζ的信号传导结构域。39.如权利要求1至38中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞源自同种异体T细胞、自体T细胞或肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)。40.如权利要求39所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞是CD4+T细胞。41.如权利要求39所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞是CD8+T细胞。42.如权利要求1至41中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞是体外细胞。43.如权利要求1至42中任一项所述的工程化的T细胞，其中所述工程化的T细胞是人细胞。44.如权利要求1至43中任一项所述的工程化的T细胞，用作癌症治疗中的药物。45.如权利要求1至44中任一项所述的工程化的T细胞在制造药物中的用途。46...
【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。