【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用基于TIGIT和基于LIGHT的嵌合蛋白治疗癌症的方法
[0001]优先权
[0002]本申请要求2020年12月3日提交的美国临时申请号63/121,083；2021年4月9日提交的美国临时申请号63/173,090；2021年6月28日提交的美国临时申请号63/215,735；2021年11月5日提交的美国临时申请号63/276,066的权益和优先权，其每一篇的内容均通过引用以其整体并入本文。
专利
[0003]本公开尤其涉及包括可用于治疗疾病的嵌合蛋白的组合物和方法，以及使用嵌合蛋白检测和治疗抗药性癌症的方法。
[0004]以电子方式提交的文本文件的描述
[0005]以电子方式提交的文本文件的内容通过引用以其整体并入本文：序列表的计算机可读格式副本(文件名：SHK
‑
038PC2_ST25；创建日期：2021年12月1日；大小177,048字节)。
技术介绍
[0006]癌症免疫疗法领域在过去几年中取得了巨大的发展。这在很大程度上是由靶向许多肿瘤类型中的检查点分子家族(例如CTLA
‑
4和PD
‑
1/L1)的抗体的临床功效推动的。然而，尽管取得了这一成功，但少数患者(各种实体瘤中的10
‑
45％)对这些作为单一疗法的药剂产生了临床反应，并且这些疗法因副作用而受到阻碍。
[0007]发现此类药剂的适当剂量和方案对于有效治疗癌症至关重要。考虑到人类免疫系统的复杂性、高成本以及此类干预措施可能导致的潜在毒
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的嵌合蛋白的步骤，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是第一结构域，其包含具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)的胞外结构域，(b)是连接第一结构域和第二结构域的接头，其中所述接头包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域，并且(c)是第二结构域，其包含人LIGHT(淋巴毒素样，表现出诱导型表达并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒侵入介体(HVEM)，一种被T淋巴细胞表达的受体)的胞外结构域，其中施用的嵌合蛋白的剂量为约0.0001mg/kg至约50.0mg/kg，任选地选自约1mg/kg、约3mg/kg、约6mg/kg、或约10mg/kg、约12mg/kg、约15mg/kg、约18mg/kg、约20mg/kg、约22mg/kg、约25mg/kg、约27mg/kg、约30mg/kg、约33mg/kg、约35mg/kg、约37mg/kg、约40mg/kg、约42mg/kg、约45mg/kg、约48mg/kg和约50mg/kg。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人，任选地是成年人。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述嵌合蛋白每周施用至少约一次。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述嵌合蛋白每月施用至少约一次。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述嵌合蛋白每月施用至少约两次。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述嵌合蛋白每月施用至少约3次。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述癌症包括实体瘤(局部的和/或转移性的)或淋巴瘤。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌症选自霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性成淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；或慢性成髓细胞白血病；基底细胞癌；胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒膜癌；结肠癌和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠道癌)；胶质母细胞瘤；肝脏癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑色素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇、舌、口和咽)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性成淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性成髓细胞白血病；以及其他癌和肉瘤；和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病、水肿(例如与脑肿瘤相关的水肿)、梅格斯综合征癌症、肾癌、结直肠癌和肾上腺癌相关的异常血管增殖。9.一种在有需要的受试者中诱导淋巴细胞扩增的方法，该方法包括向受试者施用有效量的嵌合蛋白的步骤，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：
N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是第一结构域，其包含具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)的胞外结构域，(b)是连接第一结构域和第二结构域的接头，其中所述接头包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域，并且(c)是第二结构域，其包含人LIGHT(淋巴毒素样，表现出诱导型表达并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒侵入介体(HVEM)，一种被T淋巴细胞表达的受体)的胞外结构域。10.一种在有需要的受试者中诱导淋巴细胞边缘化的方法，该方法包括向受试者施用有效量的嵌合蛋白的步骤，所述嵌合蛋白具有以下通用结构：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是第一结构域，其包含具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)的胞外结构域，(b)是连接第一结构域和第二结构域的接头，其中所述接头包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域，并且(c)是第二结构域，其包含人LIGHT(淋巴毒素样，表现出诱导型表达并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒侵入介体(HVEM)，一种被T淋巴细胞表达的受体)的胞外结构域。11.根据权利要求1、9或10中任一项所述的方法，其中所述受试者以选自以下的给药方案给药：约每3天至约每10天、约每周至约每2周、约每10天至约每3周、约每2周至约每4周、约每3周至约每5周、约每4周至约每6周、约每5周至约每7周、约每6周至约每8周，以及约每6周至约每2个月。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述第一结构域能够结合TIGIT配体。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述第一结构域包含TIGIT的基本上全部的胞外结构域。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述第二结构域能够结合LIGHT受体。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述第二结构域包含LIGHT的基本上全部的胞外结构域。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述接头是选自柔性氨基酸序列、IgG铰链区和/或抗体序列的多肽。17.根据权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述接头包含源自IgG1或IgG4的铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域源自人IgG1或人IgG4。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述接头包含与SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:113的氨基酸序列具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述接头包含一个或多个连接接头，所述连接接头独立地选自SEQ ID NO:49
‑
95。21.根据权利要求18所述的方法，其中所述接头包含两个或更多个连接接头，每个连接接头独立地选自SEQ ID NO:49
‑
95；其中一个连接接头是铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域的N末端，而另一个连接接头是铰链
‑
CH2
‑
CH3Fc结构域的C末端。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述第一结构域包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述第二结构域包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中(a)所述第一结构域包含与SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，(b)所述第二结构域包含与SEQ ID NO:2的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列，并且(c)所述接头包含与SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:113的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中(a)所述第一结构域包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列，(b)所述第二结构域包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列，并且(c)所述接头包含与SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:113的氨基酸序列具有至少95％同一性的氨基酸序列。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述嵌合蛋白还包含至少一个连接接头，所述连接接头包含选自SKYGPPCPSCP(SEQ ID NO:49)、SKYGPPCPPCP(SEQ ID NO:50)、IEGRMD(SEQ ID NO:52)的氨基酸序列。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含所述连接接头，所述连接接头包含IEGRMD(SEQ ID NO:52)的氨基酸序列。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述IEGRMD的氨基酸序列位于SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:47、SEQ ID NO:112或SEQ ID NO:113的氨基酸序列的C末端。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少95％、或至少96％、或至少97％、或至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少98％同一性的氨基酸序列。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少99％同一性的氨基酸序列。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少99.2％同一性的氨基酸序列。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少99.4％同一性的氨基酸序列。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少99.6％同一性的氨基酸序列。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含与选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列具有至少99.8％同一性的氨基酸序列。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述嵌合蛋白包含选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:109和SEQ ID NO:110的氨基酸序列。37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中所述受试者已接受、已耐受或不适合标准疗法和/或所述癌症没有被批准的认为是标准护理的疗法。38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述受试者未正在接受同步化疗、免疫疗法、生物疗法或激素疗法。39.一种评价癌症治疗在有需要的受试者中的功效的方法，该方法包括以下步骤：(i)施用一个剂量的具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是第一结构域，其包含具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)的胞外结构域，(b)是连接第一结构域和第二结构域的接头，其中所述接头包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域，并且(c)是第二结构域，其包含人LIGHT(淋巴毒素样，表现出诱导型表达并与HSV糖蛋白D竞争疱疹病毒侵入介体(HVEM)，一种被T淋巴细胞表达的受体)的胞外结构域，其中所述剂量为约0.03mg/kg至约50mg/kg；(ii)从所述受试者获得生物样品；(iii)对所述生物样品进行测定以确定选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)的细胞因子的水平和/或活性；和(iv)如果所述受试者的选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)的至少一种细胞因子的水平和/或活性增加，则继续给药。40.一种选择受试者用于癌症疗法的治疗的方法，该方法包括以下步骤：(i)施用一个剂量的具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(a)是第一结构域，其包含具有Ig和ITIM结构域的人T细胞免疫受体(TIGIT)的胞外结构域，(b)是连接第一结构域和第二结构域的接头，其中所述接头包含铰链
‑
CH2
‑
CH3 Fc结构域，并且(c)是第二结构域，其包含人LIGHT(淋巴毒素样，表现出诱导型表达并与HSV糖蛋白D竞
争疱疹病毒侵入介体(HVEM)，一种被T淋巴细胞表达的受体)的胞外结构域，其中所述剂量为约0.03mg/kg至约50mg/kg；(ii)从所述受试者获得生物样品；(iii)对所述生物样品进行测定以确定选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)的细胞因子的水平和/或活性；和(iv)如果受试者的选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)的至少一种细胞因子的水平和/或活性增加，则选择所述受试者用于癌症疗法的治疗。41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中所述生物样品是新鲜组织样品、冷冻肿瘤组织样本、培养的细胞、循环肿瘤细胞或福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述生物样品是活检样品。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述活检样品选自内窥镜活检、骨髓活检、内窥镜活检(例如，膀胱镜检查、支气管镜检查和结肠镜检查)、针吸活检(例如，细针吸取、针穿活检、真空辅助活检、X射线辅助活检、计算机断层扫描(CT)辅助活检、磁共振成像(MRI)辅助活检和超声辅助活检)、皮肤活检(例如刮取活检、穿刺活检和切取活检)和手术活检。44.根据权利要求39至43中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含体液，所述体液选自血液、血浆、血清、泪液、泪水、骨髓、血液、血细胞、腹水、组织或细针活检样品、含有细胞的体液、游离浮动核酸、痰、唾液、尿液、脑脊液、腹膜液、胸腔积液、粪便、淋巴液、妇科液、皮肤拭子、阴道拭子、口腔拭子、鼻拭子、冲洗或灌洗液如导管灌洗或支气管肺泡灌洗、抽吸物、刮取物、骨髓样本、组织活检样本、手术样本、粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物，和/或来自其中的细胞。45.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述生物样品通过选自刮取、拭子和活检的技术获得。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述生物样品通过使用刷子、(棉)拭子、抹刀、冲洗/清洗液、穿刺活检装置、用针或手术器械穿刺腔体来获得。47.根据权利要求39至46中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含至少一种肿瘤细胞。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述肿瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；或慢性粒细胞白血病、基底细胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠道癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑色素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇癌、舌癌、口腔癌和咽癌)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸
癌；甲状腺癌；子宫癌或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病；以及其他癌症和肉瘤；和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病、水肿(例如与脑肿瘤相关)、梅格斯综合征癌症；肾癌；结直肠癌和肾上腺癌相关的异常血管增殖。49.根据权利要求39至48中任一项所述的方法，其中通过DNA测序、RNA测序、免疫组织化学染色、蛋白质印迹、细胞内蛋白质印迹、免疫荧光染色、ELISA和荧光激活细胞分选(FACS)或其组合来进行所述测定。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述测定通过使样品与一种或多种特异性结合至少一种细胞因子的药剂接触来进行，所述至少一种细胞因子选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述特异性结合至少一种细胞因子的药剂包含一种或多种抗体、抗体样分子或其结合片段。52.根据权利要求49所述的方法，其中所述测定通过使所述样品与一种或多种特异性结合至少一种核酸的药剂接触来进行，所述至少一种核酸编码选自IL
‑
2、IL
‑
10、IP
‑
10(CXCL10)、MCP
‑
1、MIP
‑
1β(CCL4)、TARC(CCL17)、IFNγ、IL
‑
8、IL
‑
12和SDF1a(CXCL12)的细胞因子。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述特异性结合至少一种核酸的药剂是核酸引物或探针。54.一种为患者确定癌症疗法的方法，该方法包括：(i)从受试者获得生物样品；(ii)对所述样品评价与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的上调：细胞周期过程的正调控、G1/S转变的调控、细胞分裂的调控、细胞增殖的调控、IκB激酶/NFκB信号传导的正调控、I型IFN信号传导通路、对IFNγ的细胞应答、IFNα产生的正调控、防御反应的正调控、IFNβ产生的正调控、炎症反应的调控、先天免疫应答的调控、抗原加工/呈递的负调控，以及内源肽经由MHCI类的抗原加工/呈递；和/或与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的下调：磷脂流出、纤维蛋白溶解的负调控、乳糜微粒组装、质膜修复、靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、核糖体小亚基组装、磷脂流出、翻译调控、线粒体呼吸链复合物I、线粒体翻译延伸、DNA依赖性DNA复制和ATP生物合成过程；和(iii)基于步骤(b)的评价选择癌症疗法，其中所述癌症疗法包含具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：
(A)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是TIGIT，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是LIGHT，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
‑
95；或者(B)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是SIRPα，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是4
‑
1BBL，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
‑
95。55.一种选择患者进行癌症治疗的方法，该方法包括：(i)从受试者获得生物样品；(ii)对所述样品评价：与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的上调：细胞周期过程的正调控、G1/S转变的调控、细胞分裂的调控、细胞增殖的调控、IκB激酶/NFκB信号传导的正调控、I型IFN信号传导通路、对IFNγ的细胞应答、IFNα产生的正调控、防御反应的正调控、IFNβ产生的正调控、炎症反应的调控、先天免疫应答的调控、抗原加工/呈递的负调控，以及内源肽经由MHCI类的抗原加工/呈递；和/或与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的下调：磷脂流出、纤维蛋白溶解的负调控、乳糜微粒组装、质膜修复、靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、核糖体小亚基组装、磷脂流出、翻译调控、线粒体呼吸链复合物I、线粒体翻译延伸、DNA依赖性DNA复制和ATP生物合成过程；和(iii)选择癌症疗法，其中所述癌症疗法包含具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(A)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是TIGIT，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是LIGHT，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
‑
95；或者(B)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是SIRPα，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是4
‑
1BBL，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自
SEQ ID NO:49
‑
95。56.一种治疗癌症的方法，该方法包括：(i)从受试者获得生物样品；(ii)对所述样品评价：与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的上调：细胞周期过程的正调控、G1/S转变的调控、细胞分裂的调控、细胞增殖的调控、IκB激酶/NFκB信号传导的正调控、I型IFN信号传导通路、对IFNγ的细胞应答、IFNα产生的正调控、防御反应的正调控、IFNβ产生的正调控、炎症反应的调控、先天免疫应答的调控、抗原加工/呈递的负调控，以及内源肽经由MHCI类的抗原加工/呈递；和/或与选自以下的基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的下调：磷脂流出、纤维蛋白溶解的负调控、乳糜微粒组装、质膜修复、靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、核糖体小亚基组装、磷脂流出、翻译调控、线粒体呼吸链复合物I、线粒体翻译延伸、DNA依赖性DNA复制和ATP生物合成过程；和(iii)选择癌症疗法，其中所述癌症疗法包含具有以下通用结构的嵌合蛋白：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(A)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是TIGIT，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是LIGHT，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
‑
95；或者(B)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是SIRPα，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是4
‑
1BBL，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
‑
95。57.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述上调是与健康组织进行比较。58.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述上调是与来自已知对抗PD
‑
1疗法敏感的患者的另一生物样品进行比较。59.根据权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述上调是与从所述受试者获得的先前生物样品进行比较。60.根据权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述下调是与健康组织进行比较。61.根据权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述下调是与来自已知对抗PD
‑
1疗法敏感的患者的另一生物样品进行比较。62.根据权利要求54至59中任一项所述的方法，其中所述下调是与从所述受试者获得的先前生物样品进行比较。
63.根据权利要求54至62中任一项所述的方法，其中所述生物样品是新鲜组织样品、冷冻肿瘤组织样本、培养的细胞、循环肿瘤细胞或福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织样本。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述生物样品是活检样品。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述活检样品选自内窥镜活检、骨髓活检、内窥镜活检(例如，膀胱镜检查、支气管镜检查和结肠镜检查)、针吸活检(例如，细针吸取、针穿活检、真空辅助活检、X射线辅助活检、计算机断层扫描(CT)辅助活检、磁共振成像(MRI)辅助活检和超声辅助活检)、皮肤活检(例如刮取活检、穿刺活检和切取活检)和手术活检。66.根据权利要求54至65中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含体液，所述体液选自血液、血浆、血清、泪液、泪水、骨髓、血液、血细胞、腹水、组织或细针活检样品、含有细胞的体液、游离浮动核酸、痰、唾液、尿液、脑脊液、腹膜液、胸腔积液、粪便、淋巴液、妇科液、皮肤拭子、阴道拭子、口腔拭子、鼻拭子、冲洗或灌洗液如导管灌洗或支气管肺泡灌洗、抽吸物、刮取物、骨髓样本、组织活检样本、手术样本、粪便、其他体液、分泌物和/或排泄物，和/或来自其中的细胞。67.根据权利要求54至66中任一项所述的方法，其中所述生物样品通过选自刮取、拭子和活检的技术获得。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述生物样品通过使用刷子、(棉)拭子、抹刀、冲洗/清洗液、穿刺活检装置、用针或手术器械穿刺腔体来获得。69.根据权利要求64至68中任一项所述的方法，其中所述生物样品包含至少一种肿瘤细胞。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述肿瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；或慢性粒细胞白血病、基底细胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和中枢神经系统癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头颈癌；胃癌(包括胃肠道癌)；胶质母细胞瘤；肝癌；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾脏癌或肾癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；黑色素瘤；骨髓瘤；成神经细胞瘤；口腔癌(唇癌、舌癌、口腔癌和咽癌)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；子宫癌或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；淋巴瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，以及B细胞淋巴瘤(包括低级/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中级/滤泡性NHL；中级弥漫性NHL；高级免疫母细胞NHL；高级淋巴母细胞NHL；高级小非裂解细胞性NHL；巨大肿块疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性粒细胞白血病；以及其他癌症和肉瘤；和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)，以及与斑痣性错构瘤病、水肿(例如与脑肿瘤相关)、梅格斯综合征癌症；肾癌；结直肠癌和肾上腺癌相关的异常血管增殖。71.根据权利要求54至70中任一项所述的方法，其中通过DNA测序、RNA测序、免疫组织
化学染色、蛋白质印迹、细胞内蛋白质印迹、免疫荧光染色、ELISA和荧光激活细胞分选(FACS)或其组合来进行所述评价。72.根据权利要求54至71中任一项所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合由与基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因编码的一种或多种蛋白的药剂接触来进行所述评价，所述GO通路选自：(i)细胞周期过程的正调控、G1/S转变的调控、细胞分裂的调控、细胞增殖的调控、IκB激酶/NFκB信号传导的正调控、I型IFN信号传导通路、针对IFNγ的细胞应答、IFNα产生的正调控、防御反应的正调控、IFNβ产生的正调控、炎症反应的调控、先天免疫应答的调控、抗原加工/呈递的负调控，以及内源肽经由MHCI类的抗原加工/呈递；和/或(ii)磷脂流出、纤维蛋白溶解的负调控、乳糜微粒组装、质膜修复、靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、核糖体小亚基组装、磷脂流出、翻译调控、线粒体呼吸链复合物I、线粒体翻译延伸、DNA依赖性DNA复制和ATP生物合成过程。73.根据权利要求72所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合由与基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因编码的一种或多种蛋白的药剂接触来进行所述评价，所述GO通路选自(a)针对IFNγ的细胞应答，(b)抗原加工/呈递的负调控，(c)I型IFN信号传导通路，(d)IκB激酶/NFκB信号传导的正调控，和抗原加工，以及(e)内源肽经由MHCI类的呈递。74.根据权利要求72或权利要求73所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合由与针对IFNγ的细胞应答相关的一种或多种基因编码的一种或多种蛋白的药剂接触来进行所述评价。75.根据权利要求72至74中任一项所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合由与I型IFN信号传导通路相关的一种或多种基因编码的一种或多种蛋白的药剂接触来进行所述评价。76.根据权利要求54至71中任一项所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合与基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的一种或多种核酸的药剂接触来进行所述评价，所述GO通路选自：(i)细胞周期过程的正调控、G1/S转变的调控、细胞分裂的调控、细胞增殖的调控、IκB激酶/NFκB信号传导的正调控、I型IFN信号传导通路、针对IFNγ的细胞应答、IFNα产生的正调控、防御反应的正调控、IFNβ产生的正调控、炎症反应的调控、先天免疫应答的调控、抗原加工/呈递的负调控，以及内源肽经由MHCI类的抗原加工/呈递；和/或(ii)磷脂流出、纤维蛋白溶解的负调控、乳糜微粒组装、质膜修复、靶向膜的SRP依赖性共翻译蛋白、核糖体小亚基组装、磷脂流出、翻译调控、线粒体呼吸链复合物I、线粒体翻译延伸、DNA依赖性DNA复制和ATP生物合成过程。77.根据权利要求76所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合与基因本体(GO)通路相关的一种或多种基因的一种或多种核酸的药剂接触来进行所述评价，所述GO通路选自(a)针对IFNγ的细胞应答，(b)抗原加工/呈递的负调控，(c)I型IFN信号传导通路，(d)IκB激酶/NFκB信号传导，和抗原加工，以及(e)内源肽经由MHCI类的呈递。78.根据权利要求76或权利要求77所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合与针对IFNγ的细胞应答相关的一种或多种基因的一种或多种核酸的药剂接触来进行所述评价。
79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中通过使所述样品与特异性结合与I型IFN信号传导通路相关的一种或多种基因的一种或多种核酸的药剂接触来进行所述评价。80.根据权利要求76至79中任一项所述的方法，其中特异性结合一种或多种核酸的药剂是核酸引物或探针。81.根据权利要求54至80中任一项所述的方法，其中所述评价告知将所述患者分类为高风险组或低风险组。82.根据权利要求81所述的方法，其中高风险分类包括高水平的肿瘤细胞，所述肿瘤细胞对能够抑制PD
‑
1、PD
‑
L1和/或PD
‑
L2的功能和/或活性的癌症疗法具有抗性。83.根据权利要求81所述的方法，其中低风险分类包括低水平的肿瘤细胞，所述肿瘤细胞对能够抑制PD
‑
1、PD
‑
L1和/或PD
‑
L2的功能和/或活性的癌症疗法具有抗性。84.根据权利要求81至83中任一项所述的方法，其中低风险分类指示停止所述癌症疗法。85.根据权利要求81至83中任一项所述的方法，其中高风险分类指示施用所述癌症疗法。86.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含：N末端
‑
(a)
‑
(b)
‑
(c)
‑
C末端，其中：(A)(a)是包含I型跨膜蛋白的胞外结构域的第一结构域，该跨膜蛋白是TIGIT，(b)是包含至少一个能够形成二硫键的半胱氨酸残基的接头，并且(c)是包含II型跨膜蛋白的胞外结构域的第二结构域，该跨膜蛋白是LIGHT，其中接头连接第一结构域和第二结构域并且任选地包含一个或多个连接接头，此类连接接头选自SEQ ID NO:49
...
【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：沙塔克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。