通过肿瘤微环境重塑的溶瘤免疫疗法制造技术

本公开内容涉及修饰的溶瘤病毒。本公开内容的修饰的溶瘤病毒包含编码外源核酸的病毒基因组中的修饰，以通过重塑肿瘤微环境和以增强的全身递送来增强溶瘤免疫疗法。本公开内容还涉及包含修饰的溶瘤病毒的组合物、包含该溶瘤病毒的药盒以及使用溶瘤病毒的方法。瘤病毒的药盒以及使用溶瘤病毒的方法。瘤病毒的药盒以及使用溶瘤病毒的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过肿瘤微环境重塑的溶瘤免疫疗法
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求于2020年11月19日提交的美国临时申请第63/116,004号的权益，该申请通过引用并入本文。
[0003]通过引用并入
[0004]本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入，并且犹如以其整体阐述。在本文所用的术语与所并入的参考文献中定义的术语之间存在冲突的情况下，以本公开内容的定义为准。
[0005]序列表
[0006]本申请包括序列表，所述序列表已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入。于2021年11月15日生成的所述ASCII副本被命名为199249_703601_SL.txt并且大小为10,425字节。
[0007]背景
[0008]近年来，免疫疗法已经作为癌症治疗的一种极其有效的工具出现。在实体瘤中，使用单克隆抗体介导的“检查点”阻断程序性死亡1(PD
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1)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA
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4)的免疫疗法产生了持久的应答，导致在多种适应症中得到美国食品药品监督管理局(US Food and Drug Administration)(FDA)的批准(La
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Beck等人，2015；Mahoney等人，2015)。这些单剂免疫疗法在大多数患者中不会产生长期持久的益处(Herbst等人，2014；Weber等人，2015)，因为更主要的免疫抑制机制限制了肿瘤微环境中的T细胞功能(Sharma等人，2015)。需要开发一种改善的溶瘤免疫疗法来重塑肿瘤微环境，以增强T细胞功能和分化，并能够增强病毒的全身递送。
[0009]概述
[0010]本文提供了修饰的溶瘤痘苗病毒，该病毒包含：编码包含代谢调节蛋白或其功能片段或变体的融合蛋白的外源核酸，其中外源核酸编码包含以下的融合蛋白：包含IL
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2或其功能片段的多肽，和包含瘦素或其功能片段的多肽；编码趋化因子受体或其功能片段或变体的外源核酸，其中趋化因子受体是CCR2；以及修饰的溶瘤病毒的病毒基因组中的遗传修饰。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码趋化因子受体的外源核酸包括趋化因子受体的人类编码序列的密码子优化变体。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中融合蛋白还包含细胞因子或其功能片段或变体。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中病毒主链中的遗传修饰是A52R基因的突变或缺失。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中缺失是完全或部分缺失。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒还包含胸苷激酶基因的缺失。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、塞内加病毒(Seneca virus)、慢病毒、门戈病毒(mengovirus)或粘液瘤病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒是痘病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中痘病毒是痘苗病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中痘苗病毒是Western Reserve毒株痘苗病毒、Copenhagen
毒株、IHD毒株、Wyeth毒株、NYCBOH毒株、Tian Tan毒株、Lister毒株、Ankara毒株、USSR毒株、ACAM2000毒株、Paris毒株、Bern毒株、Temple of Heaven毒株、Dairen毒株、EM
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63毒株、Evans毒株、King毒株、Patwadangar毒株或Tash Kent毒株。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码融合蛋白的外源核酸被克隆到胸苷激酶基因的基因座中。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码趋化因子受体的外源核酸被克隆到A52R基因的基因座中。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码IL
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2的多肽或其功能片段包含与SEQ ID NO:4的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码瘦素的多肽或其功能片段包含与SEQ ID NO:5的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码包含代谢调节蛋白或其功能片段或变体的融合蛋白的外源核酸包含与SEQ ID NO:1的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码趋化因子受体或其功能片段或变体的外源核酸包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其还包含编码透明质酸酶的外源核酸。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中透明质酸酶为PH
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20或HysA。
[0011]本文提供了修饰的溶瘤病毒，其包含编码瘦素
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白细胞介素(IL)
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2融合蛋白的外源核酸；编码CCR2的外源核酸以及A52R基因的缺失。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、塞内加病毒、慢病毒、门戈病毒或粘液瘤病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒是痘病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中痘病毒是痘苗病毒。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中痘苗病毒是Western Reserve毒株痘苗病毒、Copenhagen毒株、IHD毒株、Wyeth毒株、NYCBOH毒株、Tian Tan毒株、Lister毒株、Ankara毒株、USSR毒株、ACAM2000毒株、Paris毒株、Bern毒株、Temple of Heaven毒株、Dairen毒株、EM
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63毒株、Evans毒株、King毒株、Patwadangar毒株或Tash Kent毒株。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中溶瘤病毒还包含胸苷激酶基因的缺失。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码瘦素
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白细胞介素(IL)
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2融合蛋白的外源核酸被克隆到胸苷激酶基因的基因座中。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，其中编码CCR2的核酸被克隆到A52R基因的基因座中。本文提供了任何先前公开内容的修饰的溶瘤病毒，该病毒还包含选自由以下组成的组的病毒基因的突变或缺失：A1、A2、VH1、A33、I7、K7R、B8R、C12L、B15R、B14R、K1L、N1L、M2L、A49R、A46R、E3L、C4、C16和其功能结构域或片段或变体，或其任何组合。本文还提供了修饰的溶瘤病毒，该病毒还包含编码以下至少一种的外源核本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种修饰的溶瘤病毒，所述修饰的溶瘤病毒包含：编码包含代谢调节蛋白或其功能片段或变体的融合蛋白的外源核酸，其中所述外源核酸编码包含以下的所述融合蛋白：包含IL
‑
2或其功能片段的多肽，和包含瘦素或其功能片段的多肽；编码趋化因子受体或其功能片段或变体的外源核酸，其中所述趋化因子受体是CCR2；以及所述修饰的溶瘤病毒的病毒基因组中的遗传修饰。2.根据权利要求1所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码所述趋化因子受体的外源核酸包括所述趋化因子受体的人类编码序列的密码子优化变体。3.根据权利要求1所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述融合蛋白还包含细胞因子或其功能片段或变体。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述遗传修饰是A52R基因的突变或缺失。5.根据权利要求4所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述缺失是完全或部分缺失。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒还包含胸苷激酶基因的缺失。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、塞内加病毒、慢病毒、门戈病毒或粘液瘤病毒。8.根据权利要求7所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒是痘病毒。9.根据权利要求8所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述痘病毒是痘苗病毒。10.根据权利要求9所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述痘苗病毒是Western Reserve毒株痘苗病毒、Copenhagen毒株、IHD毒株、Wyeth毒株、NYCBOH毒株、Tian Tan毒株、Lister毒株、Ankara毒株、USSR毒株、ACAM2000毒株、Paris毒株、Bern毒株、Temple of Heaven毒株、Dairen毒株、EM
‑
63毒株、Evans毒株、King毒株、Patwadangar毒株或Tash Kent毒株。11.根据权利要求10所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码所述融合蛋白的外源核酸被克隆到胸苷激酶基因的基因座中。12.根据权利要求1
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11中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码所述趋化因子受体的外源核酸被克隆到A52R基因的基因座中。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码IL
‑
2或其功能片段的多肽包含与SEQ ID NO:4的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。14.根据权利要求1
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12中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码瘦素或其功能片段的多肽包含与SEQ ID NO:5的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码包含代谢调节蛋白或其功能片段或变体的所述融合蛋白的外源核酸包含与SEQ ID NO:1的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。
16.根据权利要求1
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15中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码所述趋化因子受体或其功能片段或变体的外源核酸包含与SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3的序列至少约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同源的序列。17.根据权利要求1
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16中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，所述修饰的溶瘤病毒还包含编码透明质酸酶的外源核酸。18.根据权利要求17所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述透明质酸酶为PH
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20或HysA。19.一种修饰的溶瘤病毒，所述修饰的溶瘤病毒包含：编码瘦素
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白细胞介素(IL)
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2融合蛋白的外源核酸；编码CCR2的外源核酸，和A52R基因的缺失。20.根据权利要求19所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒包括麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、痘病毒、痘苗病毒、腺病毒、腺相关病毒、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒、呼肠孤病毒、新城疫病毒、塞内加病毒、慢病毒、门戈病毒或粘液瘤病毒。21.根据权利要求20所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒是痘病毒。22.根据权利要求21所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述痘病毒是痘苗病毒。23.根据权利要求22所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述痘苗病毒是Western Reserve毒株痘苗病毒、Copenhagen毒株、IHD毒株、Wyeth毒株、NYCBOH毒株、Tian Tan毒株、Lister毒株、Ankara毒株、USSR毒株、ACAM2000毒株、Paris毒株、Bern毒株、Temple ofHeaven毒株、Dairen毒株、EM
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63毒株、Evans毒株、King毒株、Patwadangar毒株或Tash Kent毒株。24.根据权利要求19至23中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒还包含胸苷激酶基因的缺失。25.根据权利要求24所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码所述瘦素
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白细胞介素(IL)
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2融合蛋白的外源核酸被克隆到所述胸苷激酶基因的基因座中。26.根据权利要求19
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25中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，其中编码CCR2的核酸被克隆到A52R基因的基因座中。27.根据权利要求1
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26中任一项所述的修饰的溶瘤病毒，所述修饰的溶瘤病毒还包含选自由以下组成的组的病毒基因的突变或缺失：A1、A2、VH1、A33、I7、K7R、B8R、C12L、B15R、B14R、K1L、N1L、M2L、A49R、A46R、E3L、C4、C16和其功能结构域或片段或变体，或其任何组合。28.根据权利要求27所述的修饰的溶瘤病毒，所述修饰的溶瘤病毒还包含编码以下至少一种的外源核酸：HMGB1、PIAS3、LIGHT、分形趋化因子、ITAC、IL15、IL15 Rα、CCL5、其功能结构域或片段或变体，或其任何组合。29.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1
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28中任一项所述的修饰的溶瘤病毒。30.根据权利要求29所述的药物组合物，所述药物组合物还包含以下至少一种：增溶剂、赋形剂或药学上可接受的运载体。31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括以下一种或更多种：缓冲剂、稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、稀释剂、分散剂、速率控制剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、增塑剂、防腐剂或其任何组合。32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括磷酸氢二钠二水合物、磷
酸二氢钠二水合物、氯化钠、肌醇、山梨醇或其任何组合。33.根据权利要求29
‑
32中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物不包含防腐剂。34.根据权利要求29
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32中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含防腐剂、稀释剂和运载体中的一种或更多种。35.根据权利要求29
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34中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的活性成分或其盐。36.根据权利要求30
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35中任一项所述的药物组合物，其中所述增溶剂是无菌水。37.根据权利要求29
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36中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的活性成分，其中所述另外的活性成分是抗癌剂或另外的溶瘤病毒。38.一种药盒，所述药盒包含权利要求1至28中任一项所述的修饰的溶瘤病毒。39.一种药盒，所述药盒包含权利要求29
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37所述的药物组合物。40.根据权利要求38或39...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：卡利威尔免疫治疗公司，
类型：发明
国别省市：