【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于修饰的MHC表达的溶瘤病毒
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求
2021
年4月
30
日提交的美国临时申请第
63/182,243
号的权益，该美国临时申请通过引用以其整体并入
。
[0003]背景
[0004]在美国，癌症是第二大死亡原因
。
商业可用疗法的挑战存在于癌细胞的选择性靶向
、
局部基因表达以及到达和改变肿瘤微环境
(TME)。
因此，仍然需要改进的组合物和使用方法来应对这些挑战
。
[0005]概述
[0006]本文提供了组合物，其中组合物包含：溶瘤病毒，其中溶瘤病毒包含基因组修饰，其中基因组修饰包括编码
MHC I
抑制剂的外源核酸
。
本文还提供了组合物，其中基因组修饰还包括：编码
MHC II
抑制剂的内源核酸的缺失或功能性缺失；或导致
MHC II
呈递的激活或增强的激活的外源核酸
。
本文还提供了组合物，其中基因组修饰还包括：编码
MHC II
抑制剂的内源核酸的缺失或功能性缺失；和导致
MHC II
呈递的激活或增强的激活的外源核酸
。
本文还提供了组合物，其中编码
MHC II
抑制剂的内源核酸的缺失或功能性缺失包括编码蛋白
A35
的痘苗病毒基因的缺失或功能性缺失
。
本文还提供了...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
一种组合物，其中所述组合物包含：溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒包含基因组修饰，其中所述基因组修饰包括编码
MHC I
抑制剂的外源核酸
。2.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述基因组修饰还包括：
a)
编码
MHC II
抑制剂的内源核酸的缺失或功能性缺失；或
b)
导致
MHC II
呈递的激活或增强的激活的外源核酸
。3.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述基因组修饰还包括：
a)
编码
MHC II
抑制剂的内源核酸的缺失或功能性缺失；和
b)
导致
MHC II
呈递的激活或增强的激活的外源核酸
。4.
根据权利要求2或3所述的组合物，其中编码所述
MHC II
抑制剂的所述内源核酸的缺失或功能性缺失包括编码蛋白
A35
的痘苗病毒基因的缺失或功能性缺失
。5.
根据权利要求4所述的组合物，其中所述编码蛋白
A35
的痘苗病毒基因的缺失或功能性缺失是基因
WR158
的缺失或功能性缺失
。6.
根据权利要求2或3所述的组合物，其中导致所述
MHC II
呈递的激活或增强的激活的所述外源核酸编码选自以下的蛋白：
a)
凋亡抑制剂蛋白；
b)
坏死性细胞死亡激活剂蛋白；
c)
自噬增强剂蛋白；
d)
天冬酰胺内肽酶；
e)II
类反式激活因子；
f)
干扰素
‑
γ
；
g)Toll
样受体激活剂；或
h)
树突状细胞成熟激活剂
。7.
根据权利要求6所述的组合物，其中所述外源核酸编码所述自噬增强剂蛋白，并且其中所述自噬增强剂蛋白是
HMGB1
或其功能性结构域或变体
。8.
根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述外源核酸编码所述树突状细胞成熟激活剂，其中所述树突状细胞成熟激活剂包括骨桥蛋白
、TNF
‑
α
或其功能性片段或变体
。9.
根据权利要求6至8中任一项所述的组合物，其中由所述外源核酸编码的蛋白与分泌序列
、
细胞透化结构域或其组合融合
。10.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶瘤病毒包括痘病毒
、
腺相关病毒
、
腺病毒
、
新城疫病毒
(NDV)、
呼肠孤病毒
(RV)、
门戈病毒
、
黏液瘤病毒
(MYXV)、
麻疹病毒
(MV)、
单纯疱疹病毒
(HSV)、
痘苗病毒
(VV)、
水泡性口炎病毒
(VSV)
和脊髓灰质炎病毒
(PV)。11.
根据权利要求
10
所述的组合物，其中所述痘病毒包括乙型昆虫痘病毒
、
亚塔痘病毒
、
鹿痘病毒
、
丙型昆虫痘病毒
、
兔痘病毒
、
猪痘病毒
、
软疣痘病毒
、
鳄鱼痘病毒
、
甲型昆虫痘病毒
、
山羊痘病毒
、
禽痘病毒或副痘病毒
。12.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶瘤病毒是痘苗病毒
。13.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述
MHC I
抑制剂引起
MHC I
呈递的抑制或部分抑制
。14.
根据权利要求
13
所述的组合物，其中编码所述
MHC I
抑制剂的所述外源核酸包含编
码一种或更多种牛痘病毒蛋白的基因
。15.
根据权利要求
14
所述的组合物，其中编码所述
MHC I
抑制剂的所述外源核酸包含编码牛痘蛋白
CPXV012
或其功能性片段或变体的基因
。16.
根据权利要求
14
所述的组合物，其中编码所述
MHC I
抑制剂的所述外源核酸包含编码牛痘蛋白
CPXV203
或其功能性片段或变体的基因
。17.
根据权利要求
13
‑
16
中任一项所述的组合物，其中编码所述
MHC I
抑制剂的所述外源核酸包含编码以下至少一种的基因：
a)EB
病毒编码的核抗原1蛋白；
b)
单纯疱疹病毒编码的
ICP47
蛋白；
c)
单纯疱疹病毒编码的
UL49.5
蛋白；
d)
巨细胞病毒编码的
US6、US2、US3、US11
或
gp48
蛋白；
e)EB
病毒编码的
BNLF2a
蛋白；
f)
腺病毒编码的
E3
‑
19K
蛋白；
g)
人类免疫缺陷病毒或猿免疫缺陷病毒编码的
Nef
蛋白；
h)
卡波西肉瘤相关疱疹病毒编码的
kK3、vIRF3
或
kK5
蛋白；或
i)IRF7
或
IRF3
的显性负性形式
。18.
根据权利要求1‑
17
中任一项所述的组合物，其中所述
MHC I
抑制剂包括
TAP
抑制剂
。19.
根据权利要求
18
所述的组合物，其中所述
TAP
抑制剂完全或主要在被感染的细胞内起作用
。20.
根据权利要求1‑
19
中任一项所述的组合物，其中所述基因组修饰减少靶向病毒感染的肿瘤细胞的免疫应答，并增加靶向病毒感染的肿瘤细胞周围细胞的免疫应答
。21.
一种组合物，其中所述组合物包含溶瘤病毒，其中所述溶瘤病毒包含基因组修饰；其中所述基因组修饰包括编码
A35
蛋白的痘苗病毒基因的缺失或功能性缺失
、
以及编码牛痘蛋白
CPXV012
或牛痘蛋白
CPXV203
的外源基因的插入
。22.
根据权利要求
21
所述的组合物，其中所述溶瘤病毒包括痘病毒
、
腺相关病毒
、
腺病毒
、
新城疫病毒
(NDV)、
呼肠孤病毒
(RV)、
门戈病毒
、
黏液瘤病毒
(MYXV)、
麻疹病毒
(MV)、
单纯疱疹病毒
(HSV)、
痘苗病毒
(VV)、
水泡性口炎病毒
(VSV)
和脊髓灰质炎病毒
(PV)。23.
根据权利要求
22
所述的组合物，其中所述痘病毒包括乙型昆虫痘病毒
、
亚塔痘病毒
、
鹿痘病毒
、
丙型昆虫痘病毒
、
兔痘病毒
、
猪痘病毒
、
软疣痘病毒
、
鳄鱼痘病毒
、
甲型昆虫痘病毒
、
山羊痘病毒
、
禽痘病毒或副痘病毒
。24.
根据权利要求
21
所述的组合物，其中所述溶瘤病毒是痘苗病毒
。25.
根据权利要求
21
所述的组合物，其中编码牛痘蛋白
CPXV012
的外源基因位于编码痘苗病毒
A35
蛋白的基因的基因座
。26.
根据权利要求
21
所述的组合物，其中编码牛痘蛋白
CPXV203
的外源基因位于编码痘苗病毒
A35
蛋白的基因的基因座
。27.
根据权利要求1所述的组合物，其中所述基因组修饰还包括以下至少一种：编码趋化因子受体或其功能性结构域或变体的外源核酸；或编码细胞因子或其功能性结构域或变体的外源核酸
。28.
根据权利要求
27
所述的组合物，包含编码细胞因子或其功能性结构域或变体的外
源核酸，其中所述细胞因子包括以下至少一种：白细胞介素
‑
2(IL
‑
2)、
白细胞介素
‑
15/
白细胞介素
‑
15Ra(IL15/IL15Ra)、
白细胞介素
‑
7(IL
‑
7)
或其功能性结构域或变体
。29.
根据权利要求
27
或
28
所述的组合物，其中所述基因组修饰包括编码包含细胞因子和代谢调节剂蛋白的融合蛋白的外源核酸的插入
。30.
根据权利要求
27
中任一项所述的组合物，包含编码趋化因子受体或其功能性结构域或变体的外源核酸，其中所述趋化因子受体包括以下至少一种：
CXCR4、CCR2
或其功能性结构域或变体
。31.
根据权利要求
27
所述的组合物，其中所述趋化因子受体包括
CXCR4
或其功能性结构域或变体
。32.
根据权利要求
27
所述的组合物，其中所述趋化因子受体包括所述
CCR2
或其功能性结构域或变体，其中所述
CCR2
包括野生型
CCR2
或突变的
CCR2。33.
根据权利要求
27
‑
32
中任一项所述的组合物，其中编码所述趋化因子受体或其功能性结构域或变体的所述外源核酸包含密码子优化的序列
。34.
根据权利要求
27
‑
32
中任一项所述的组合物，其中编码所述趋化因子受体或其功能性结构域或变体的所述外源核酸包含非密码子优化的序列
。35.
根据权利要求
27
所述的组合物，其中所述基因组修饰包括病毒基因的突变或完全缺失或部分缺失，所述病毒基因包括以下至少一种：痘苗病毒的
A52R、B15R、K7R、A46R、N1L、E3L、K1L、M2L、C16、N2R、B8R、B18R
或
VH1
或其功能性结构域或片段或变体，或其任何组合
。36.
根据权利要求1‑
35
中任一项所述的组合物，还包含胸苷激酶基因的缺失
。37.
根据权利要求1‑
36
中任一项所述的组合物，还包含编码透明质酸酶的外源核酸
。38.
根据权利要求
37
所述的组合物，其中所述透明质酸酶为
PH
‑
20
或
HysA。39.
根据权利要求1‑
38
中任一项所述的组合物，其中所述溶瘤病毒是痘苗病毒，并且所述痘苗病毒是
Western Reserve
毒株痘苗病毒
(ATCC VR
‑
1354)、Copenhagen
毒株
、IHD
毒株
、Wyeth
毒株
(ATCC VR
‑
325)、NYCBOH
毒株
、Tian Tan
毒株
、Lister
毒株
、Ankara
毒株
(ATCC VR
‑
1508
或
ATTC VR1566)、USSR
毒株或
ACAM2000
毒株
。40.
一种药物组合物，包含根据权利要求1‑
39
中任一项所述的组合物和药学上可接受的赋形剂
。41.
根据权利要求
40
所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括以下一种或更多种：缓冲剂
、
稳定剂
、
抗氧化剂
、
黏合剂
、
稀释剂
、
分散剂
、
速率控制剂
、
润滑剂
、
助流剂
、
崩解剂
、
增塑剂
、
防腐剂或其任何组合
。42.
根据权利要求
40
或
41
所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括磷酸氢二钠二水合物
、
磷酸二氢钠二水合物
、
氯化钠
、
肌醇
、
山梨醇或其任何组合
。43.
根据权利要求
40
‑
42
中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含防腐剂
。44.
根据权利要求
40
‑
42
中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含防腐剂
、
稀释剂和运载体中的一种或更多种
。45.
根据权利要求
40
‑
44
中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的活性成分或其盐
。46.
根据权利要求
40
‑
45
中任一项所述的药物组合物，其中所述赋形剂是无菌水
。
47.
根据权利要求
40
‑
46
中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含另外的活性成分，其中所述另外的活性成分是抗癌剂或另外的溶瘤病毒
。48.
一种减少癌细胞生长的方法，所述方法包括向癌细胞施用：权利要求1‑
39
中任一项所述的组合物或权利要求
40
‑
47
中任一项所述的药物组合物
。49.
一种治疗癌症的方法，所述方法包括：向患有癌症的受试者施用权利要求1‑
39
中任一项所述的组合物或权利要求
40
...
【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：卡利威尔免疫治疗公司，
类型：发明
国别省市：
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