用于治疗激酶依赖性病症的化合物制造技术

本发明专利技术涉及通过调节蛋白激酶酶活性来调节细胞活性诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭的化合物，及其组合物，以及使用此类化合物的方法。此类化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗激酶依赖性病症的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年1月25日提交的美国临时申请序列号62/797,130和2019年7月24日提交的美国临时申请序列号62/878,173的优先权，两者的全部内容以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及通过调节蛋白激酶酶活性来调节细胞活性诸如增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭的化合物，及其组合物，以及使用此类化合物的方法。

技术介绍

[0004]人Axl属于包括Mer的受体酪氨酸激酶的TAM亚家族。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个纤连蛋白III型结构域组成的胞外配体结合结构域。Axl在多种肿瘤细胞类型中过表达，并且最初是从患有慢性粒细胞白血病的患者中克隆而来。当过表达时，Ax1表现出转化潜力。Ax1信号传导被认为通过激活增殖和抗凋亡信号传导通路而引起肿瘤生长。Ax1已与诸如肺癌、髓系白血病、子宫癌、卵巢癌、神经胶质瘤、黑色素瘤、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤、胃癌、前列腺癌和乳腺癌的癌症相关。Ax1的过表达导致患有指定癌症的患者预后不良。
[0005]Mer的激活，像Ax1一样，传递引起肿瘤生长和激活的下游信号传导通路。Mer结合诸如可溶性蛋白Gas
‑
6的配体。Gas
‑
6与Mer的结合诱导Mer在其胞内结构域上的自磷酸化，导致下游信号激活。Mer在癌细胞中的过表达导致转移增加，最有可能是通过产生可溶性Mer胞外结构域蛋白作为诱骗受体而发生。肿瘤细胞分泌可溶性形式的胞外Mer受体，这降低可溶性Gas
‑
6配体激活内皮细胞上Mer的能力，从而导致癌症进展。
[0006]因此，需要抑制TAM受体酪氨酸激酶诸如Axl和Mer的化合物来治疗所选的癌症。

技术实现思路

[0007]在一个方面，本专利技术提供了式I
’
化合物：
[0008][0009]或其药学上可接受的盐，其中
[0010]A是C1‑6烷氧基，或C(O)NR7R8；
[0011]R1是C1‑6烷基或杂环烷基
‑
C1‑6亚烷基
‑
；
[0012]R2是卤基；
[0013]R3是卤基、OH、C1‑4烷氧基或CF3；
[0014]R4是卤基；
[0015]R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而R5和R6中的另一个是H或
‑
CHR'R"；
[0016]R7和R8各自独立地是H或C1‑6烷基；
[0017]R
′
和R”中的每一个独立地选自由H、OH和C1‑6烷氧基组成的组；
[0018]Q1、Q2和Q3各自独立地是CH或N；
[0019]x是0、1、2、3或4；
[0020]y是0、1、2、3或4；并且
[0021]z是0、1、2、3、4或5。
[0022]在另一方面，本专利技术提供了式I化合物：
[0023][0024]或其药学上可接受的盐，其中：
[0025]R1是C1‑6烷基或杂环烷基
‑
C1‑6亚烷基
‑
；
[0026]R2是卤基；
[0027]R3是卤基、OH、C1‑4烷氧基或CF3；
[0028]R4是卤基；
[0029]R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而R5和R6中的另一个是H或
‑
CHR'R"；
[0030]R
′
和R
″
中的每一个独立地选自由H、OH和C1‑6烷氧基组成的组；
[0031]Q1和Q2各自独立地是CH或N；
[0032]x是0、1、2、3或4；
[0033]y是0、1、2、3或4；并且
[0034]z是0、1、2、3、4或5。
[0035]另一方面提供了式II化合物：
[0036][0037]或其药学上可接受的盐，其中：
[0038]R1是C1‑6烷基或杂环烷基
‑
C1‑6亚烷基
‑
；
[0039]R
2a
是H或卤基；
[0040]R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而R5和R6中的另一个是H或
‑
CHR'R"；并且
[0041]R
′
和R
″
中的每一个独立地选自由H、OH和C1‑6烷氧基组成的组。
[0042]另一方面提供了使用式I
’
、式I或式II化合物或其药学上可接受的盐来治疗至少部分通过调节蛋白激酶的体内活性而介导的疾病、病症或综合征的方法。
[0043]另一方面提供了用于制备式I
’
、式I和式II化合物的方法。
[0044]下面描述了这些和其他方面和实施方案。
具体实施方式
[0045]缩写和定义
[0046]以下缩写和术语在全文中具有指定含义：
[0047][0048][0049]符号
“‑”
表示单键，并且“＝”表示双键。
[0050]除非上下文另外明确指出，否则如本文所用，“一个(种)”和“所述”包括复数指代物。
[0051]当一般性地定义变量时，在许多可能的取代基的情况下，可在具有或不具有键的情况下定义每个单独的基团。例如，如果R
z
可以是氢，则在R
z
的定义中，这可表示为
“‑
H”或“H”。
[0052]当描绘或描述化学结构时，除非另外明确陈述，否则假定所有碳均具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图的左手侧的结构中，暗示存在九个氢。九个氢被描绘在右手的结构中。有时结构中的具体原子在本文式中描述成具有一个或多个氢作为取代(明确定义的氢)，例如
‑
CH2CH2‑
。本领域普通技术人员应理解，上述描述性技术在化学领域中是常见的，以便使原本复杂结构的描述简洁和简单。
[0053][0054]如本文所用，波浪线可表示化学部分的连接点。例如，在结构中，苯基在甲基的对位位置连接到分子的其余部分。
[0055]如果将基团“R”描绘成在环系统上“浮动”，例如在下式中：
[0056][0057]那么除非另外定义，否则取代基“R”可存在于环系统的任何原子上，假定替换来自一个环原子的所描绘、所暗示或明确定义的氢，只要形成稳定结构即可。
[0058]当将基团“R”描绘成存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在下式中：
[0059][0060]其中在这个实例中，“y”可大于1，假定各自替换环上的当前所描绘、所暗示或明确
定义的氢；那么除非另外定义，否则当所得到的结构稳定时，两个“R”可存在于同一碳上。简单的实例是当R是甲基时，在所描绘的环的碳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式I
’
的化合物：或其药学上可接受的盐，其中A是C1‑6烷氧基，或C(O)NR7R8；R1是C1‑6烷基或杂环烷基
‑
C1‑6亚烷基
‑
；R2是卤基；R3是卤基、OH、C1‑4烷氧基或CF3；R4是卤基；R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而R5和R6中的另一个是H或
‑
CHR'R"；R7和R8各自独立地是H或C1‑6烷基；R
′
和R
″
中的每一个独立地选自由H、OH和C1‑6烷氧基组成的组；Q1、Q2和Q3各自独立地是CH或N；x是0、1、2、3或4；y是0、1、2、3或4；并且z是0、1、2、3、4或5。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑6烷基或3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑6烷基。4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2、R3和R4各自独立地是F。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中x、y和z各自独立地是0或1。8.如权利要求1
‑
7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1和Q2各自是CH。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6中的一个
是
‑
CHR
′
R
″
而另一个是H。10.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
‑
CHR
′
R
″
。11.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。12.如权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
‑
CH2OH或
‑
CH2OCH3。13.如权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
‑
CHR
′
R
″
。14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基。15.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
‑
CH2OH或
‑
CH2OCH3。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中A是C1‑6烷氧基。17.根据权利要求16所述的化合物，其中A是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。18.根据权利要求17所述的化合物，其中A是甲氧基。19.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IIIa：20.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的化合物，其中A是C(O)NR7R8。21.根据权利要求20所述的化合物，其中R7和R8中的一个是H，而另一个是C1‑6烷基。22.根据权利要求21所述的化合物，其中R7和R8中的一个是H，而另一个是甲基。23.根据权利要求20所述的化合物，其中R7和R8都是H。24.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IIIb：25.根据权利要求1
‑
24中任一项所述的化合物，其中x是1、2、3或4。26.根据权利要求25所述的化合物，其中R2是F。27.根据权利要求1
‑
26任一项所述的化合物，其中R4是F，并且z是1、2、3或4。28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述部分是
29.根据权利要求1
‑
18和20
‑
28中任一项所述的化合物，其中Q1、Q2和Q3各自是CH。30.根据权利要求1
‑
18和20
‑
28中任一项所述的化合物，其中Q1和Q3各自是CH，并且Q2是N。31.根据权利要求1
‑
23和25
‑
28中任一项所述的化合物，其中Q1和Q2各自是CH，并且Q3是N。32.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1是C1‑6烷基或杂环烷基
‑
C1‑6亚烷基
‑
；R2是卤基；R3是卤基、OH、C1‑4烷氧基或CF3；R4是卤基；R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而R5和R6中的另一个是H或
‑
CHR'R"；R
′
和R
″
中的每一个独立地选自由H、OH和C1‑6烷氧基组成的组；Q1和Q2各自独立地是CH或N；x是0、1、2、3或4；y是0、1、2、3或4；并且z是0、1、2、3、4或5。33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IA：34.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IB：
35.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式II其中R
2a
是H或卤基。36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑6烷基或37.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是C1‑6烷基。38.如权利要求37所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是甲基。39.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是40.如权利要求35
‑
39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
2a
是H或F。41.如权利要求35
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5和R6中的一个是
‑
CHR'R"，而另一个是H。42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
‑
CHR'R"。43.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是甲基。44.如权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是
‑
CH2OH或
‑
CH2OCH3。45.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
‑
CHR'R"。46.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基。47.如权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是
‑
CH2OH或
‑
CH2OCH3。48.如权利要求35
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IIA：
49.如权利要求35
‑
40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式IIB：50.如权利要求1所述的化合物，其选自：N
‑
(4
‑
((6，7
‑
二甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基环丙烷
‑
1，1
‑
二羧酰胺；N
‑
(4
‑
((6，7
‑
二甲氧基喹啉
‑4‑
基)氧基)
‑3‑
氟苯基)
‑
N
‑
(4
‑
氟苯基)
‑
N
‑
甲基环丙烷
‑
1，1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：埃克塞里艾克西斯公司，
类型：发明
国别省市：