治疗肿瘤的方法技术

本公开文本提供了一种用于治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗肿瘤的方法
相关申请的交叉引用
[0001]本PCT申请要求2019年3月28日提交的美国临时申请号62/825,531的优先权权益，将其通过引用以其整体并入本文。


[0002]本公开文本提供了一种用于使用免疫疗法来治疗患有肿瘤的受试者的方法。

技术介绍

[0003]人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,Science(2006)314(5797):268
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274)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。
[0004]直到最近，癌症免疫疗法将大量努力集中于通过过继性转移激活的效应细胞、针对相关抗原进行免疫或提供非特异性免疫刺激剂(诸如细胞因子)来增强抗肿瘤免疫反应的方法。然而，在过去的十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的大量努力已经开始提供新的用于治疗癌症的免疫治疗方法，包括开发与程序性死亡因子
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1(PD
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1)受体特异性结合并且阻断抑制性PD
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1/PD
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1配体途径的抗体(诸如纳武单抗和派姆单抗(先前为帕博利珠单抗(lambrolizumab)；USAN委员会声明(USAN Council Statement)，2013))(Topalian等人,2012a,b；Topalian等人,2014；Hamid等人,2013；Hamid和Carvajal,2013；McDermott和Atkins,2013)。
[0005]PD
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1是由激活的T细胞和B细胞表达的关键免疫检查点受体，并且介导免疫抑制。PD
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1是CD28受体家族(包括CD28、CTLA
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4、ICOS、PD
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1和BTLA)的成员。已经鉴定出PD
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1的两种细胞表面糖蛋白配体，即程序性死亡因子配体
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1(PD
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L1)和程序性死亡因子配体
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2(PD
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L2)，它们在抗原呈递细胞以及许多人类癌症上表达并且已经显示在与PD
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1结合后下调T细胞激活和细胞因子分泌。在临床前模型中，PD
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1/PD
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L1相互作用的抑制介导有效的抗肿瘤活性(美国专利号8,008,449和7,943,743)，并且使用PD
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1/PD
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L1相互作用的抗体抑制剂来治疗癌症已经进入临床试验(Brahmer等人,2010；Topalian等人,2012a；Topalian等人,2014；Hamid等人,2013；Brahmer等人,2012；Flies等人,2011；Pardoll,2012；Hamid和Carvajal,2013)。
[0006]纳武单抗(先前命名为5C4、BMS
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936558、MDX
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1106或ONO
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4538)是完全人IgG4(S228P)PD
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1免疫检查点抑制剂抗体，其选择性地阻止与PD
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1配体(PD
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L1和PD
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L2)的相互作用，从而阻断抗肿瘤T细胞功能的下调(美国专利号8,008,449；Wang等人,2014)。纳武单抗已经在多种晚期实体瘤中显示出活性，所述多种晚期实体瘤包括肾细胞癌(肾腺癌或肾上腺样瘤)、黑素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)(Topalian等人,2012a；Topalian等人,2014；Drake等人,2013；WO 2013/173223)。
[0007]免疫系统和对免疫疗法的反应是复杂的。此外，抗癌剂的有效性可以根据独特的患者特征而变化。因此，需要有针对性的治疗策略，其鉴定出更可能对特定的抗癌剂有反应的患者，从而改善被诊断患有癌症的患者的临床结局。

技术实现思路

[0008]本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定展现出高炎症标签(signature)得分的受试者；以及(ii)向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
[0009]本公开文本的某些方面涉及一种用于治疗患有肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD
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1抗体，其中在所述施用之前所述受试者被鉴定为展现出高炎症标签得分；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
[0010]本公开文本的某些方面涉及一种用于鉴定患有适于抗PD
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1抗体治疗的肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括：(i)测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的炎症标签得分，以及(ii)如果所述受试者展现出高炎症标签得分，则向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。
[0011]在一些实施方案中，所述炎症基因组由少于约20个、少于约18个、少于约15个、少于约13个、少于约10个、少于约9个、少于约8个、少于约7个、少于约6个或少于约5个炎症基因组成。在一些实施方案中，所述炎症基因组主要由以下组成：(i)CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1，以及(ii)1个另外的炎症基因、2个另外的炎症基因、3个另外的炎症基因、4个另外的炎症基因、5个另外的炎症基因、6个另外的炎症基因、7个另外的炎症基因、8个另外的炎症基因、9个另外的炎症基因、10个另外的炎症基因、11个另外的炎症基因、12个另外的炎症基因、13个另外的炎症基因、14个另外的炎症基因、或15个另外的炎症基因。
[0012]在一些实施方案中，所述另外的炎症基因选自：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA
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DMA、HLA
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DMB、HLA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括(i)鉴定展现出高炎症标签得分的受试者；和(ii)向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。2.一种用于治疗患有肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD
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1抗体，其中在所述施用之前所述受试者被鉴定为展现出高炎症标签得分；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。3.一种用于鉴定患有适于抗PD
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1抗体治疗的肿瘤的人类受试者的方法，所述方法包括：(i)测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的炎症标签得分，以及(ii)如果所述受试者展现出高炎症标签得分，则向所述受试者施用抗PD
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1抗体；其中所述炎症标签得分是通过测量从所述受试者获得的肿瘤样品中的一组炎症基因(“炎症基因组”)的表达来确定的；并且其中所述炎症基因组包含CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组由少于约20个、少于约18个、少于约15个、少于约13个、少于约10个、少于约9个、少于约8个、少于约7个、少于约6个或少于约5个炎症基因组成。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组主要由以下组成：(i)CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1，以及(ii)1个另外的炎症基因、2个另外的炎症基因、3个另外的炎症基因、4个另外的炎症基因、5个另外的炎症基因、6个另外的炎症基因、7个另外的炎症基因、8个另外的炎症基因、9个另外的炎症基因、10个另外的炎症基因、11个另外的炎症基因、12个另外的炎症基因、13个另外的炎症基因、14个另外的炎症基因、或15个另外的炎症基因。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述另外的炎症基因选自：CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCR5、CD27、CD274、CD276、CMKLR1、CXCL10、CXCL11、CXCL9、CXCR6、GZMA、GZMK、HLA
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DMA、HLA
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DMB、HLA
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DOA、HLA
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DOB、HLA
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DQA1、HLA
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DRA、HLA
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DRB1、HLA
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E、ICOS、IDO1、IFNG、IRF1、NKG7、PDCD1LG2、PRF1、PSMB10、TIGIT、及其任何组合。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组主要由CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述炎症基因组由CD274(PD
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L1)、CD8A、LAG3和STAT1组成。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述高炎症标签得分的特征在于大于平均炎症标签得分的炎症标签得分，其中所述平均炎症标签得分是通过对从患有所述肿瘤的受试者群体获得的肿瘤样品中的所述一组炎症基因的表达进行平均来确定的。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述平均炎症标签得分是通过对从所述受试者群体获得的肿瘤样品中的所述一组炎症基因的表达进行平均来确定的。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述高炎症标签得分的特征在于高于所述平均炎症标签得分至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约
50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、或至少约300％的炎症标签得分。12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中所述高炎症标签得分的特征在于高于所述平均炎症标签得分至少约50％的炎症标签得分。13.根据权利要求9至12中任一项所述的方法，其中所述高炎症标签得分的特征在于高于所述平均炎症标签得分至少约75％的炎症标签得分。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是肿瘤组织活检样品。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述肿瘤样品是福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织或新鲜冷冻的肿瘤组织。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在所述炎症基因组中的所述炎症基因的表达是通过检测炎症基因mRNA的存在、由所述炎症基因编码的蛋白质的存在或二者确定的。17.根据权利要求16所述的方法，其中炎症基因mRNA的存在是使用逆转录酶PCR确定的。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中由所述炎症基因编码的蛋白质的存在是使用IHC测定确定的。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述IHC测定是自动化IHC测定。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体与纳武单抗交叉竞争与人PD
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1的结合。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体与纳武单抗结合相同的表位。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体是嵌合、人源化或人单克隆抗体或其一部分。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体包含人IgG1或IgG4同种型的重链恒定区。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体是纳武单抗。25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述抗PD
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1抗体是派姆单抗。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中将所述抗PD
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1抗体以在从至少约0.1mg/kg到至少约10.0mg/kg体重的范围内的剂量约每1、2或3周一次施用。27.根据权利要求26所述的方法，其中将所述抗PD
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1抗体以至少约3mg/kg体重的剂量约每2周一次施用。28.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中将所述抗PD<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：