【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供了三环稠合嘧啶化合物、包含所述化合物的组合物和用于治疗、预防和管理多种障碍的方法。
技术介绍
1、癌症的主要特征在于衍生自给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵袭邻近组织、或恶性细胞向区域淋巴结和向远端部位的淋巴或血源性扩散(转移)。临床数据和分子生物学研究表明癌症是一个多步骤过程，其开始于微小的肿瘤前变化，其在某些条件下进展为瘤形成。肿瘤性病变可能同源细胞地进化并且发展出不断增加的侵袭、生长、转移和异质性的能力，尤其是在肿瘤细胞逃离宿主免疫监视的情况下。roitt,i.,brostoff,j和kale,d.,immunology,17.1-17.12(第3版,mosby,st.louis,mo.,1993)。
2、医学文献中详细描述了各种各样的癌症。例子包括肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。随着总体人群的老龄化，随着新癌症的发展，以及随着易感人群(例如，感染aids或过度暴露在阳光下的人)的增长，癌症的发病率继续攀升。因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在巨大需求。
3、表皮生长因子受体(egfr)包含由四种已知酪氨酸激酶受体her1(egfr，erbb1)、her2(neu，erbb2)、her3(erbb3)和her4(erbb4)组成的家族。这些受体被许多配体激活，所述配体包括egf、tgfα、上皮调节蛋白、双调蛋白和调蛋白(神经调节蛋白)。her家族受体产生细胞信号传导级联，其将细胞外刺激转导成控制多种细胞功能(包括增殖、分化和凋亡)的细胞内事件。这些受体在大
4、her2的扩增或过表达发生在大约15％-30％的乳腺癌和10％-30％的胃/胃食管癌中，并且用作预后和预测性生物标志物。her2过表达也见于其他癌症，像胃癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫浆液性子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、肺癌、结肠癌、头颈癌和食管癌。iqbal等人,molecular biology international,2014,article id 852748。乳腺癌主要转移至骨、肺、局部淋巴结、肝和脑。已经到达cns的转移性her2阳性乳腺癌为治疗带来了另外的挑战，因为药物需要穿透血脑屏障。
5、在多种恶性肿瘤中报告了her2畸变(基因扩增、基因突变和蛋白质过表达)。约1％-37％的以下类型的肿瘤具有her2畸变：膀胱癌、宫颈癌、结直肠癌、子宫内膜癌、生殖细胞癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和涎腺导管癌。yan等人,cancertreatment reviews,40:770-780(2014)。
6、在肺癌发生中，her2突变被认为比过表达或基因扩增更具有临床相关性。非小细胞肺癌(nsclc)占肺癌病例的80％-85％，并且在nsclc中的her2突变存在于肺癌患者子集中的大约4％中，这表明每年有数千名患者可能受益于靶向her2突变的疗法。garrido-castro等人,translational lung cancer research,2(2):122-127(2013)。
7、据报道，约92％的her2突变是在外显子20中的框内插入，其范围为3至12bp，全部嵌套在密码子775与881之间的外显子的最近端区域中。12bp插入是最常见的突变(约83％)，显示在密码子775处重复/插入4个氨基酸(yvma)(此处称为her2yvma)。3bp插入是第二常见的(约8％)，并且被表征为复合的插入-取代g776delinsvc(此处称为her2vc)。还报告了两个点突变(l755s和g776c)，对应于约8％的her2突变。还鉴定了her2v777_g778inscg突变。arcila等人,clin.cancer res.,18(18),第17页(2012)。
8、对于针对her2和/或her2突变的过表达或扩增的治疗剂仍然存在高度未满足的医疗需求。还希望治疗剂对egfr具有选择性和/或具有cns穿透的潜力。
技术实现思路
1、本文提供了三环稠合嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体，或者其混合物。在一个实施方案中，本文提供了四氢吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体，或者其混合物。
2、在一个实施方案中，本文提供了一种式(i)的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体，或者其混合物，其中x、y、z、q、n、m、t、r1、r2、r3和w是本文或别处定义的。
5、本文还提供了治疗和管理多种疾病或障碍的方法。所述方法包括向需要这种治疗或管理的患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体。
6、本文还提供了预防多种疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要这种预防的患者施用预防有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体。
7、本文还提供了药物组合物、单一单位剂型、给药方案和试剂盒，所述试剂盒包含本文提供的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、前药、互变异构体、立体异构体、对映异构体或同位素体。
8、通过引用并入
9、将本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文，并入程度就像每个单独的出版物、专利或专利申请被明确且单独地指出通过引用并入一样。在矛盾的情况下，应以包括本文中的任何定义在内的本申请为准。
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1.一种式(I)的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)或(III-5)：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)、(IV-4)、(IV-5)、IV-6)或(IV-7)：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(V-1)、(V-2)、(V-3)、(V-4)、(V-5)、(V-6)、(V-7)、(V-8)、(V-9)、(V-10)、(V-11)、(V-12)、(V-13)或(V-14)：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有所述式(VI-1)：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其盐，其中所述化合物选自：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据前述权利要求中任一项所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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