治疗癌症的FGFR抑制剂制造技术

本公开提供新型的基于吡啶基嘧啶的FGFR抑制剂。本公开包含对所有FGFR亚型具有广泛抑制活性的抑制剂以及对FGFR4具有选择性抑制的抑制剂。这些新型的吡啶基嘧啶系FGFR抑制剂或其衍生物具有很强的用于治疗癌症的潜力。其衍生物具有很强的用于治疗癌症的潜力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗癌症的FGFR抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请依照35 U.S.C.
§
119(e)要求2019年2月14日提交的美国序列号62/805,854的优先权益，其全部内容通过引用整体并入本文。
[0003]并入序列表
[0004]所附序列表中的材料据此通过引用并入到本申请中。随附的序列表文本文件，名称BRIDGE1100_1WO_Sequence_Listing.txt，创建于2020年2月13日，且为1084kb。可以在使用Windows OS的计算机上使用Microsoft Word访问该文件。


[0005]本公开大体涉及新型成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，且更具体地说，涉及吡啶基嘧啶系FGFR4特异性抑制剂用于治疗癌症的用途。

技术介绍

[0006]人成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族由四种受体酪氨酸激酶构成，它们结合称为成纤维细胞生长因子(FGF)的18种配体。这四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)彼此高度保守，且由胞外配体结合结构域、跨膜片段和细胞质酪氨酸激酶结构域组成。当配体结合到FGFR的胞外结构域时，激酶结构域通过自磷酸化激活，且然后磷酸化细胞质底物，触发控制细胞生长和分化的下游信号级联。
[0007]FGFR信号通路是癌症治疗的重要且有效的靶，因为它在肿瘤增殖、血管生成、迁移和存活中起至关重要的作用。据报道，在诸如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、前列腺癌和胃癌等多种癌症中，FGFR及其配体存在突变和过表达。例如，在约10％的乳腺癌(主要是雌激素受体阳性疾病)、10
‑
20％的鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌(～5％)和膀胱癌(3％)中发现了FGFR1的扩增。在胃癌(5
‑
10％)和乳腺癌(4％的三阴性案例)中检测到FGFR2扩增，且12％的子宫内膜癌中出现FGFR2突变。约70％的非肌肉浸润性膀胱癌和10
‑
20％的浸润性高级膀胱癌中发现了FGFR3突变。8％的横纹肌肉瘤患者中发现了FGFR4的扩增和激活突变。此外，许多临床前研究报告了FGFR4在前列腺癌、结肠癌和肝癌中的过表达。
[0008]许多FGFR小分子抑制剂已经被开发出来，并在治疗癌症的临床试验中进行了评价，但其中大多数是具有混杂的激酶组活性的泛FGFR抑制剂，诸如BGJ398和LY
‑
2874455。从序列分析中发现，FGFR4含有位于受体铰链区的ATP结合位点附近的半胱氨酸(Cys552)，这在FGFR家族中是独特的，且在其他激酶中很少见。事实上，最近发现了第一选择性FGFR4抑制剂BLU9931，其靶向这种独特的半胱氨酸，并在体内表现出非常好的特异性和显著的抗肝细胞癌的抗肿瘤活性。然而，BLU9931的效力和生物利用度对于临床应用并不理想。

技术实现思路

[0009]本公开的实施例包含新型的吡啶基嘧啶系化合物，其是高效的FGFR4特异性抑制剂。FGFR4特异性抑制剂可用作治疗癌症的靶向疗法。
[0010]在一些实施例中，本公开提供式(I)的化合物
[0011][0012]或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0013]在一些实施例中，各R1、R2、R3、R4和R5可独立地是H、F、Cl、Br、C1‑4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2或OC1‑4烷基。在一些实施例中，R6可以是(CH2)0‑5CH＝CH2、(CH2)0‑5C≡CH、NHCO(CH2)0‑5CH＝CH2、NH(CH2)0‑5CH＝CH2、OCO(CH2)0‑5CH＝CH2、O(CH2)0‑5CH＝CH2、NHCO(CH2)0‑5C≡CH或OCO(CH2)0‑5C≡CH。
[0014]在一些实施例中，接头可以选自由C1‑
20
烷基、COC1‑
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烷基、CO2C1‑
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烷基、烷基、苯基、萘基、蒽、基、蒽、
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2、NO2、
‑
NR7‑
(CH2)
n
‑
R8、
‑
CO NR7‑
(CH2)
n
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R8、
‑
CO
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(CH2)
n
‑
R8、
‑
OCO
‑
(CH2)
n
‑
R8和
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
R8组成的群组的一个或多个取代基取代。
[0015]在一些实施例中，n可以是选自0至5的整数。在一些实施例中，R7可以选自由H、C1‑4烷基和COC1‑4烷基组成的群组。
[0016]在一些实施例中，R8可以选自由C1‑
20
烷基、COC1‑
20
烷基、CO2C1‑
20
烷基、烷基、烷基、组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。
[0017]本公开还提供式(II)的化合物
[0018][0019]或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0020]在一些实施例中，R1可以是(CH2)0‑5CH＝CH2、(CH2)0‑5C≡CH、NHCO(CH2)0‑5CH＝CH2、NH(CH2)0‑5CH＝CH2、OCO(CH2)0‑5CH＝CH2、O(CH2)0‑5CH＝CH2、NHCO(CH2)0‑5C≡CH或OCO(CH2)0‑5C≡CH。
[0021]接头可以选自由C1‑
20
烷基、COC1‑
20
烷基、CO2C1‑
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烷基、烷基、烷基、苯基、萘基、蒽、
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2、NO2、NR2‑
(CH2)
n
‑
R3、
‑
CO NR2‑
(CH2)
n
‑
R3、
‑
CO
‑
(CH2)
n
‑
R3、
‑
OCO
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(CH2)
n
‑
R3和
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
R3组成的群组的一个或多个取代基取代。
[0022]在一些实施例中，R2可以选自由H、C1‑4烷基和COC1‑4烷基组成的群组。n是选自0至5的整数。
[0023]在一些实施例中，R3可以选自由C1‑
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烷基、COC1‑
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烷基、CO2C本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种根据式(I)的化合物或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1‑4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1‑4烷基组成的群组；R6选自由(CH2)0‑5CH＝CH2、(CH2)0‑5C≡CH、NHCO(CH2)0‑5CH＝CH2、NH(CH2)0‑5CH＝CH2、OCO(CH2)0‑5CH＝CH2、O(CH2)0‑5CH＝CH2、NHCO(CH2)0‑5C≡CH和OCO(CH2)0‑5C≡CH组成的群组；接头选自由C1‑
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烷基、COC1‑
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烷基、CO2C1‑
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烷基、烷基、烷基、苯基、萘基、蒽、苯基、萘基、蒽、
组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2、NO2、
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NR7‑
(CH2)
n
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R8、
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CO NR7‑
(CH2)
n
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R8、
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CO
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(CH2)
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R8、
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(CH2)
n
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R8和
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O
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(CH2)
n
‑
R8组成的群组的一个或多个取代基取代；n是选自0至5的整数；R7选自由H、C1‑4烷基和COC1‑4烷基组成的群组；且R8选自由C1‑
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烷基、COC1‑
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烷基、CO2C1‑
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烷基、烷基、烷基、组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。3.根据权利要求1所述的化合物，具有式(II)的结构或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐其中
R1选自由(CH2)0‑5CH＝CH2,(CH2)0‑5C≡CH、NHCO(CH2)0‑5CH＝CH2、NH(CH2)0‑5CH＝CH2、OCO(CH2)0‑5CH＝CH2、O(CH2)0‑5CH＝CH2、NHCO(CH2)0‑5C≡CH和OCO(CH2)0‑5C≡CH组成的群组；接头选自由C1‑
20
烷基、COC1‑
20
烷基、CO2C1‑
20
烷基、烷基、烷基、苯基、萘基、蒽、苯基、萘基、蒽、苯基、萘基、蒽、组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2、NO2、NR2‑
(CH2)
n
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R3、
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CO NR2‑
(CH2)
n
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R3、
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CO
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(CH2)
n
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R3、
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OCO
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(CH2)
n
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R3和
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O
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(CH2)
n
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R3组成的群组的一个或多个取代基取代；R2选自由H、C1‑4烷基和COC1‑4烷基组成的群组；n是选自0至5的整数；R3选自由C1‑
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烷基、COC1‑
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烷基、CO2C1‑
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烷基、烷基、烷基、组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代。4.根据权利要求1所述的化合物，具有式(III)的结构
或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1‑4烷基、环丙基、N3、NH2、NO2、CF3、OCF3、OCHF2和OC1‑4烷基组成的群组；n是选自0至5的整数；R6选自由C1‑
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烷基、COC1‑
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烷基、CO2C1‑
20
烷基、烷基、烷基、组成的群组，任选地经选自由F、Cl、Br、C1‑4烷基、CF3、CHF2和NO2组成的群组的一个或多个取代基取代；且R7选自由H、C1‑4烷基和COC1‑4烷基组成的群组。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R1和R5是Cl，R2和R4是OMe，且R3是H。6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述接头是9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述化合物抑制FGFR4。11.一种药物制剂，包括根据权利要求1所述的化合物。12.一种药物制剂，包括根据权利要求1、权利要求3或权利要求4所述的化合物。13.一种治疗受试者中的癌症的方法，包括对所述受试者施用式(I)的化合物或其光学纯立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各R1、R2、R3、R4和R5独立地选自由H、F、Cl、Br、C1‑4烷基、环丙基、N3、...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：布里奇恩生物科学公司，
类型：发明
国别省市：