可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途制造技术

本发明专利技术涉及可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途。本发明专利技术涉及与中性肽链内切酶的抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和活化剂，及其用于治疗和/或预防心血管疾病，例如射血分数保留的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭，肾病，例如慢性肾衰竭，泌尿系统疾病、肺病、中枢神经系统疾病、例如在脑血管性痴呆状态的情况下用于调节脑血液灌注，用于治疗和/或预防纤维化疾病以及其它疾病症状（例如涉及脑、肾或心的终末器官损伤）的用途。或心的终末器官损伤）的用途。或心的终末器官损伤）的用途。

【技术实现步骤摘要】
可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂及其用途
[0001]本专利申请是申请号为201680043258.7，申请日为2016年7月15日，同题的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及与中性肽链内切酶的抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂，及其用于治疗和/或预防心血管疾病，例如射血分数保留的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭，肾病，例如慢性肾衰竭，泌尿系统疾病、肺病、中枢神经系统疾病、例如在脑血管性痴呆状态的情况下用于调节脑血液灌注（Durchblutung），用于治疗和/或预防纤维化疾病以及其它疾病症状（例如涉及脑、肾或心的终末器官损伤）的用途。

技术实现思路

[0003]哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一是环单磷酸鸟苷（cGMP）。其与从内皮中释放并传递激素和机械信号的一氧化氮（NO）一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷（GTP）生物合成cGMP。迄今已知的这一家族的代表既可以根据结构特征，也可以根据配体类型分成两类：可被钠尿肽刺激的颗粒型鸟苷酸环化酶和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基构成并且非常可能每个异二聚体含有一个血红素，其是调节中心的一部分。这对活化机制至关重要。NO能键合到血红素的铁原子上并因此显著提高该酶的活性。相反，不能通过NO刺激无血红素的制品。一氧化碳（CO）也能键合到血红素的中心铁原子上，但是通过CO的刺激比通过NO的刺激小得多。膜结合（membranst
ä
ndig）的颗粒型鸟苷酸环化酶由胞浆催化域、跨膜区和胞外配体结合域构成。钠尿肽结合到胞外配体结合域上导致催化域的活化和由GTP生物合成cGMP。中性肽链内切酶（脑啡肽酶）通过蛋白水解裂解将钠尿肽灭活并因此对颗粒型鸟苷酸环化酶具有抑制作用。
[0004]通过形成cGMP和由此造成的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘附、神经元信号传递以及在基于上述过程的破坏的疾病中起到重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可能受到抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、提高的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。
[0005]由于预期的高效率和低副作用水平，以生物体中的cGMP信号通路的影响为目标的可能用于此类疾病的不依赖于NO的治疗是有前途的方法。
[0006]迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，主要使用其作用基于直接释放NO的化合物，如有机硝酸酯。通过生物转化形成NO并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外，耐药性的形成属于这种治疗模式的重要缺点。
[0007]借助sGC活化剂和刺激剂，直接活化或刺激可溶性鸟苷酸环化酶的原生形式以及无血红素形式。
[0008]通过sGC活化剂，也有可能不依赖于NO直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶的氧化形式
和最终sGC的无血红素形式。这种氧化/无血红素形式可能以较高浓度积聚在暴露于氧化应激下的组织中，因此通过使用sGC活化剂，也应该发生处于氧化应激下的组织的靶向治疗。
[0009]LCZ696是ARNI（血管紧张素
‑
受体
‑
脑啡肽酶
‑
抑制剂），因此是由血管紧张素AII拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲（Sacubitril）构成的双重活性成分。通过脑啡肽酶抑制，实现降低的钠尿肽降解。这些特别由于它们对肾小球前血管的血管舒张作用而具有利尿和促尿钠排泄作用。此外，它们也可抑制近端小管段中的钠再吸收。
[0010]最近在心力衰竭患者的临床试验（III期）中研究通过LCZ696（血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦和NEP抑制剂沙库比曲的组合产品）实现血管紧张素受体阻断和脑啡肽酶抑制的组合产品并导致死亡和住院治疗的风险降低（McMurray等人2014 NEJM）。除ANP和cGMP的所需提高外，在LCZ696给药时在健康对象和高血压患者中都测得肾素和血管紧张素的代偿性增加（Gu J.等人J Clin Pharmacol. 2010 Apr；50(4):401
‑
14）。
[0011]用于降低血压的LCZ696给药的一个缺点在于可观察到心率的补偿效应，例如伴随着血压降低的反射性心动过速。
[0012]因此，本专利技术的目的是提供用于治疗心血管疾病的药物活性成分的组合产品，其降低平均动脉血压并且尽可能不影响或较少影响血液动力学参数，如心率。这旨在克服上述缺点——与血压降低相伴随的心率补偿效应。
[0013]为了实现这一目的，假设在实验条件下可表现出由产生的血浆和组织cGMP水平造成的对血压和心率的正面作用，在急性，特别是慢性应用下研究与脑啡肽酶抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的sGC刺激剂和/或sGC活化剂。这些实验条件由健康动物或高血压动物（例如自发性高血压大鼠）构成。在这种情况下，用sGC刺激剂和/或活化剂与脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素AII拮抗剂的单独组合产品，例如LCZ696“头对头”比较进行实验。
[0014]这些实验旨在说明，通过用与沙库比曲（通过抑制脑啡肽酶而活化膜结合的颗粒型鸟苷酸环化酶）和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的sGC刺激剂和/或活化剂刺激可溶性鸟苷酸环化酶而增强cGMP是否对例如血液动力学参数，如心率和平均动脉血压具有有利作用。
[0015]对上述目的的解决方案和本专利技术的主题是sGC刺激剂和/或sGC活化剂与脑啡肽酶抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂的下列组合产品。
[0016]可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂和/或活化剂与脑啡肽酶抑制剂和/或血管紧张素AII拮抗剂的组合产品造成血管舒张和/或血压的可控降低。该组合产品因此适用于治疗和/或预防疾病，优选心血管疾病，特别是治疗和/或预防射血分数保留的心力衰竭或射血分数降低的心力衰竭、肾病、肺病和用于治疗和/或预防人类和动物的纤维化疾病。
[0017]施用的根据本专利技术的组合产品的血管紧张素AII拮抗剂是例如并且优选缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普沙坦或阿齐沙坦，优选缬沙坦。
[0018]缬沙坦是式(30)的血管紧张素AII拮抗剂(S)
‑
N
‑
(1
‑
羧基
‑2‑
甲基丙
‑1‑
基)
‑
N
‑
戊酰基
‑
N
‑
[2'
‑
(1H
‑
四唑
‑5‑
基)联苯
‑4‑
基甲基]胺
或其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物并已描述在EP 0 443 983 A和US 5 399 578 A中。
[0019]根据本专利技术的组合产品的NEP抑制剂是式(31)的N
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.组合产品，其包含sGC刺激剂、沙库比曲和/或血管紧张素AII拮抗剂以及在每种情况下其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。2.如权利要求1中所述的组合产品，其包含sGC刺激剂、沙库比曲和/或缬沙坦以及在每种情况下其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。3.如权利要求1中所述的组合产品，其包含sGC刺激剂和LCZ696以及在每种情况下其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。4.如权利要求1中所述的组合产品，其用于制备治疗和/或预防心血管疾病、肾病、肺病以及治疗和/或预防纤维化疾病的药剂。5.药剂，其包含如权利要求1至4任一项中所述的组合产品与惰性、无毒且制药合适的赋形剂。6.药剂，其包含如权利要求1至4任一项中所述的组合产品与选自ACE抑制剂、肾素抑制剂、β阻滞剂、乙酰水杨酸、利尿剂、钙拮抗剂、他汀类、洋地黄（地高辛）衍生物、钙增敏剂、硝酸酯和抗血栓剂的一种或多种附加活性成分。7.用于治疗和/或预防心血管疾病、肾病、肺病以及用于治疗和/或预防纤维化疾病的包含如权利要求1至4任一项中所述的组合产品的药剂。8.使用如权利要求1至4中所述的组合产品或如权利要求5至7中所述的药剂在人类和动物中治疗和/或预防心血管疾病、肾病、肺病以及治疗和/或预防纤维化疾病的方法。9.药盒，其包含：包含sGC刺激剂的药物组合物和包含血管紧张素AII拮抗剂和N
‑
(3
‑
羧基
‑1‑
氧代丙基)
‑
(4S)

【专利技术属性】
技术研发人员：T马夸特，M福尔曼，JP斯塔施，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：