一种纳米药物制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及生物医学技术领域，尤其涉及一种纳米药物制剂及其制备方法和应用。所述纳米药物制剂包括迷迭香酸和尼洛替尼，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1：0.1～2。本发明专利技术提供一种迷迭香酸和尼洛替尼的组合物，该组合物可以协同激活细胞自噬，具有神经保护和抗氧化应激的作用。本发明专利技术提供的负载有迷迭香酸和尼洛替尼的药物可以有效保护黑质中的多巴胺能神经元，进而改善MPTP诱导PD小鼠的运动症状，为PD靶向治疗提供前瞻性方案。为PD靶向治疗提供前瞻性方案。为PD靶向治疗提供前瞻性方案。

【技术实现步骤摘要】
一种纳米药物制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，尤其涉及一种纳米药物制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]神经退行性疾病是困扰现代社会中老年人群的重大脑疾病，帕金森病(Parkinson
’
s disease，PD)是第二大神经退行性疾病，主要病理变化为黑质多巴胺能神经元丢失，多巴胺递质含量减少。
[0003]研究表明，大部分神经退行性疾病的发生都伴随着错误折叠蛋白形成的聚集体在神经细胞中的异常积累，从而对神经元产生毒性作用。α
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突触核蛋白(α
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synuclein)是帕金森病的发病机制中最重要的蛋白，α
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synuclein的错误折叠与聚集形成淀粉样纤维是帕金森病的主要病理进程，α
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突触核蛋白聚集与路易小体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关。至今尚无成熟有效的药物或方法能阻止或逆转PD病情的发展。开发新型的能够防治PD及具有神经保护作用的药物尤其是天然提取物将对保护人类健康具有重要的现实社会意义和应用经济价值。
[0004]细胞自噬(Autophagy)是近年来提出的与帕金森病发病密切相关的分子机制，自噬诱导剂作为神经保护类药物广泛应用于抗帕金森病药物研发。自噬可以清除错误折叠的蛋白质，减少蛋白质在神经元内聚集，能够有效预防帕金森病等神经退行性病变的发生。Beclin1作为自噬调节因子提供相互作用的平台，因此它在自噬调控中扮演着独特而重要的角色，是调控信号汇聚的关键点。研究表明，通过药物激活细胞自噬可以降低胞内致病性α
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突触核蛋白(α
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synuclein)蛋白聚集体的水平，从而有效缓解这些蛋白聚集体对神经细胞的毒性。同时也有研究表明，氧化应激、线粒体功能障碍和自噬缺陷在PD形成过程中起重要作用。在PINK1和Parkin基因突变的PD患者中，线粒体中出现自噬缺陷，从而引起氧化应激以及线粒体供应能量障碍，进而致使多巴胺能神经元坏死引起PD。在PD动物模型中α
‑
synuclein折叠错误导致黑质多巴胺能神经元的线粒体水肿，从而引起DA神经细胞凋亡。
[0005]目前公开报道了多种自噬促进剂，但这些药物由于其物理化学性质，口服利用率较低，体内清除与代谢速率较高，生物利用度有限并不能在神经元中诱导高度自噬，起不到很好的治疗效果。目前在神经退行性疾病中，纳米药物联合协同治疗方案正逐渐替代单一药物方案，其可以增加穿过BBB效率提高疗效的同时减少副作用。因此，本专利技术开发一种积极的治疗策略和安全和有效的药物组合递送系统以克服这些临床限制。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的问题，本专利技术提供一种纳米药物制剂及其制备方法和应用，通过协同迷迭香酸和尼洛替尼清除ROS减少炎症反应，减少神经退行性疾病的病理进程中对于多巴胺能神经元的毒性，为PD靶向治疗提供新的思路。
[0007]第一方面，本专利技术提供一种组合物，包括：迷迭香酸和尼洛替尼；
[0008]所述迷迭香酸的化学式如式I所示：
[0009][0010]和/或，所述尼洛替尼的化学式如式II所示：
[0011][0012]进一步地，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1:0.1～2。
[0013]进一步地，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1:1～2。
[0014]第二方面，本专利技术提供一种纳米药物制剂，所述纳米药物制剂的活性成分包括所述组合物。
[0015]进一步地，所述纳米药物制剂中使用的纳米粒子为PLGA
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PEG2000
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Ang2、DSPE
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PEG2000
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Ang2或mPEG
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PLA中的一种或多种。
[0016]进一步地，所述纳米药物制剂还包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料优选为赋形剂、稀释剂、载体、调味剂、粘合剂或填充剂中的任意一种或多种。
[0017]例如可采用水或生理盐水作为稀释剂，可采用聚乳酸
‑
羟基乙酸共聚物作为载体，可采用明胶或纤维素衍生物作为粘合剂。
[0018]第三方面，本专利技术提供所述纳米药物制剂的制备方法，包括：
[0019]通过纳米乳共沉淀法使得纳米粒子负载所述组合物。
[0020]进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
[0021]将组合物和纳米粒子置于溶剂中得到纳米材料溶液，添加去离子水后混匀2～8h；
[0022]通过沉淀法制备成纳米颗粒悬乳液；
[0023]纯化后冷冻干燥。
[0024]进一步地，所述溶剂为有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙腈或二甲基亚砜；优选为二氯甲烷；
[0025]进一步地，所述纳米颗粒悬乳液粒径为20～200nm。
[0026]进一步地，所述纳米材料溶液和所述去离子水的体积比为1：10～50。
[0027]作为一种优选的实施方式，本专利技术提供所述纳米药物制剂的制备方法，包括：
[0028](1)将PLGA
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PEG2000
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Ang2聚合物和Nilotinib溶于DMSO中作为有机相，将RA溶于
水后作为水相，一边搅拌，一边将有机相滴缓慢滴加到水相中，搅拌至有机溶剂完成挥发；
[0029]所述PLGA
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PEG2000
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Ang2聚合物和所述Nilotinib的质量比为10:1～20；
[0030]所述Nilotinib和所述RA的质量比为1:1～5；
[0031](2)在24000～28000rpm，2～6℃下离心15～30 min，洗去未负载的药物，100K超滤管离心纯化获得形成的纳米颗粒。
[0032]本专利技术进一步提供所述组合物，或所述纳米药物制剂在制备用于预防或治疗疾病的药物中的应用；
[0033]所述疾病为阿尔茨海默病或帕金森病。
[0034]本专利技术进一步提供所述组合物，或所述纳米药物制剂在促进自噬体形成中的应用。
[0035]本专利技术进一步提供所述组合物，或所述纳米药物制剂在制备促进自噬体形成的药物中的应用。
[0036]本专利技术进一步提供所述组合物，或所述纳米药物制剂在制备抗氧化应激药物中的应用。
[0037]本专利技术进一步提供所述组合物，或所述纳米药物制剂在制备降低α
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synuclein的表达水平的药物中的应用。
[0038]本专利技术具备如下有益效果：
[0039]本专利技术提供一种同时包含迷迭香酸和尼洛替尼的纳米药物制剂，通过协同这两种成分，可以有效减缓帕金森小鼠运动能力障碍及改善步态异常，并通过诱导脑组织细胞自噬水平升高，起到保护神经细胞的作用。
[0040]本专利技术提供的纳米药物制剂在用于动物模型上时可以改善动物的运动能力和保护黑质TH神经元本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其特征在于，包括：迷迭香酸和尼洛替尼；所述迷迭香酸的化学式如式I所示：和/或，所述尼洛替尼的化学式如式II所示：2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述迷迭香酸和所述尼洛替尼的质量比为1：0.1～2。3.一种纳米药物制剂，其特征在于，所述纳米药物制剂的活性成分包括如权利要求1或2所述的组合物。4.根据权利要求3所述的纳米药物制剂，其特征在于，所述纳米药物制剂中使用的纳米粒子为PLGA
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PEG2000
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Ang2、DSPE
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PEG2000
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Ang2或mPEG
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PLA中的一种或多种。5.根据权利要求3或4所述的纳米药物制剂，其特征在于，所述纳米药物制剂还包括药学上可接受的辅料；所述药学上可接受的辅料优选为赋形剂、稀释剂、载体、...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡国恩，王子华，叶钦勇，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：