【技术实现步骤摘要】
本文涉及药物化学技术，尤指kna1.1通道抑制剂的取代芳香酚衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
1、癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响全球超过七千万人。其特征为有持续的产生自发的癫痫性发作的倾向，并产生包括神经生物学、认知、社会心理学在内的众多后果。癫痫的分类一般有三个层次：惊厥类型、癫痫类型、并发症，而任何层次分类的癫痫病因都包括遗传、结构、代谢、感染、免疫和未知六种类型。
2、kcnt1基因相关的错义突变被发现与多种癫痫疾病相关，最新研究结果显示，目前kcnt1致病位点已达50多个，并且致病突变多集中于孔区、rck区、nad+结合区三个功能区。在kcnt1相关癫痫表型中最为常见的包括婴儿恶性转移性局部癫痫发作(malignantmigrating partial seizures of infancy,mmpsi)和常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy,adnfle)。mmpsi，是一种早期的婴儿癫痫性脑病，其特征为在婴儿出生后的前6个月随机出现耐药性惊厥发作，并伴随癫痫灶从一处脑区向另一处的转移。外显子测序显示有至少50％的mmpsi患者在kna1.1通道的胞内侧c端有突变。功能学研究指出这种突变可能模拟了蛋白激酶c(protein kinase c,pkc)对c端的磷酸化效应，进而导致通道的组成性激活。另一种常见的kcnt1相关癫痫adnfle，是以睡眠时期发生群体性运动性癫痫、伴随不同程度的智力障
3、
4、目前所报道的kcnt1基因突变导致癫痫的案例大多数为功能增强型突变(gain offunction,gof)，其功能增强的机制主要包括改变kna1.1通道对钠离子的敏感性或提高单通道最大开放概率(po)、增强kna1.1通道的协同开放、以及改变kna1.1通道与磷酸酶和肌动蛋白调节因子1(phosphatase and actin regulator 1,phactr1)等结合蛋白的相互作用，导致通道处于持续的磷酸化状态。尽管致病突变导致kna1.1通道功能增强的机制不同，但所有的gof突变都增大了外向电流幅值，并将半数激活电压向超极化电压方向移动。还有极少数为功能减弱型突变(loss of function,lof)，第一例报道的致癫痫kcnt1的lof突变为f932(911)i，其伴随有严重的脑白质病和髓鞘形成延迟，在cho细胞的体外研究发现其功能减弱的机制可能是减少了突变通道在膜上的表达。
5、gof突变导致神经元兴奋性增强进而引发癫痫的机制研究尚不清楚，目前较为普遍的一种假说认为这种kna1.1通道的gof突变表达在gaba能抑制性中间神经元中并增强神经元超极化，这会减少它们释放抑制性神经递质，进而减弱对兴奋性神经元的抑制，从而提高神经网络的兴奋性。还有一种假说认为gof突变的kna1.1通道在动作电位开始后迅速激活，加速复极化并增大fast ahp，进而使电压门控性钠通道。
6、
7、心脏中表达有多种不同类型的钾通道，如电压门控钾通道中的延迟整流钾通道、瞬时外向钾通道、内向整流钾通道等，它们大多能被第三类抗心律失常药所抑制，但是第三类抗心律失常药对配体门控钾通道的效应研究还未广泛开展。因此在1996年，来自日本的几位科学家测试了第三类抗心律失常药胺碘酮(amiodarone)、e-4031、ms-551对豚鼠心室细胞中钠激活的钾通道的效应。单通道结果表明，e-4031、ms-551在300μm浓度下能通过降低通道开放时间来抑制通道电流，胺碘酮则可以在较低浓度通过降低通道开放概率来发挥抑制效应，其ic50为1μm。随后1998年的研究评估了第一类抗心律失常药奎尼丁(quinidine)、美西律(mexiletine)、氟卡尼(flecainide)以及第四类抗心律失常药维拉帕米(verapamil)、苄普地尔(bepridil)、sd-3212对kna1.1通道的效果，其中奎尼丁(100μm)、美西律(100μm)、氟卡尼(10μm)都能在通过减少单通道开放时间来不完全的抑制通道活性，而第四类抗心律失常药则通过降低通道开放概率来强效抑制通道电流，ic50分别为维拉帕米(3.36μm)、苄普地尔(0.51μm)、sd-3212(0.53μm)。2006年，在hek-293细胞中构建kna1.1通道的稳转系，分别用全细胞和单通道膜片钳记录，发现奎尼丁和苄普地尔均能够降低单通道开放时间和开放概率并抑制宏观电流，ic50分别为奎尼丁(89.6μm)，苄普地尔(1μm)。在非洲爪蟾卵母细胞中，抗心律失常药氯非铵(clofilium)能有效抑制kna通道，并能够减慢通道的激活速率，其中氯非铵对kna1.1通道的ic50为109μm，稍强于对kna1.2通道的331μm。
8、然而这些抗心率失常药作为通道抑制剂均缺乏选择性，它们同样作用于许多其他类型的通道，因此近年来，不断有研究致力于开发新型、有选择性的kna1.1通道抑制剂。然而，抑制剂与kna1.1通道的结合模式尚未得到详细的研究，但奎尼丁、苄普地尔、氯非铵抑制herg通道的机制已经有较为充分的解释。这些抑制剂穿过磷脂双分子膜，从胞内侧结合在herg通道内孔前庭处的芳香族氨基酸残基侧链，并发挥阻断作用。因此有研究者提出假说认为奎尼丁、苄普地尔这类抑制剂可能也结合在kna1.1通道的内孔前庭，他们利用冷冻电镜解析的鸡kna1.1通道结构，通过计算机建模与分子突变实验验证确认了奎尼丁、苄普地尔可能结合在通道的f346位点发挥阻断作用。随后他们确定了模型的抑制剂结合口袋，并利用虚拟筛选从化合物库中筛选强效kna1.1通道抑制剂，并最终筛选到两个微摩尔级化合物——bc12、bc14，它们在强效阻断kna1.1通道的同时，呈现出较小的细胞毒性和herg通道抑制率。另一项研究利用高通量铊离子流动筛选，得到了强效抑制剂vu0606170，其在hek293细胞系上对wt通道的ic50为1.84μm，并且选择性评价实验证明vu0606170对kna1.2，kca1.1，girk1/2，kv2.1，trek1，cav3.2，nav1.7等通道均无明显作用。同时vu0606170可以降低高兴奋的大鼠皮层神经元的放电速率，证明了能通过选择性抑制kna1.1通道来降低神经元兴奋性。除此之外，2021年发表的一项研究利用高通量铷离子流动筛选和全自动膜片钳技术，结合构效关系分析，改造出化合物31，其对人源和鼠源wt通道以及临本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种取代芳香酚衍生物，如式(I)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，R1为氢、未取代的C1-C4烷基、或选自下列基团取代的C1-C4烷基：任选取代的苯基、任选的杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基；这里，所述任选取代的苯基、任选的杂芳基或任选取代的C3-C8环烷基分别是指未取代的苯基、未取代的杂芳基或未取代的C3-C8环烷基，或者，被选自下列基团中一个或多个所取代的苯基、C3-C8环烷基或杂芳基：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团B取代的苯基、未取代C1-C4烷烃基、卤代C1-C4烷烃基、C2-C6烯烃基、C2-C6炔烃基、未取代的C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基，其中，所述基团B选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1-C4烷烃基、卤代C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；或者
3.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，L1为单键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-
4.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，L2为-CH2-或-C(O)-，为不存在、为单键；R5和R6各自独立地为氢、未取代的C1-C6烷基、基团A取代的C1-C6烷基、未取代的C3-C8环烷基、基团A取代的C3-C8环烷基、未取代的C1-C6烷酰胺基、基团A取代的C1-C6烷酰胺基、未取代的五元或六元氮杂环、基团A取代的五元或六元氮杂环；或者R5和R6与其所连接到N一起形成为未取代的五元或六元氮杂环、或基团A取代的五元或六元氮杂环；所述基团A选自下列基团中的一种或多种：任选取代的苯基、未取代的C1-C4烷基、苯基取代的C1-C4烷基、氨基取代的C1-C4烷酰基、羟基、未取代的C1-C4烷氧基、氨基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；或者
5.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，L2为-CH＝，同时为单键，并且和R6为不存在；R5为未取代的五元或六元氮杂环、或者基团A取代的五元或六元氮杂环；所述五元或六元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪；所述基团A选自下列基团中的一种或多种：苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或苄基。
6.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪，并且和R6不存在；R5为不存在、氢或甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的取代芳香酚衍生物，其中，R2为R3为氢；或者，R2为氢，R3为
8.根据权利要求1至7中任一项所述的取代芳香酚衍生物，其中，R2为R3和R4与其所附接的碳一起形成任选取代的苯环；这里，所述任选取代的苯环为未取代的苯环、或被选自下列基团中一个或多个基团所取代的苯环：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代C1-C4烷烃基、卤代C1-C4烷烃基、未取代的C1-C4烷氧基和卤代C1-C4烷氧基；或者
9.根据权利要求1至8中任一项所述的取代芳香酚衍生物，其中，R2为：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的取代芳香酚衍生物，其中，R2为氢，R3和R4与其所附接的碳一起形成取代的五元或六元氮杂环；
11.根据权利要求1至10中任一项所述的取代芳香酚衍生物，其中，L1为-CH2-；L2为-CH2-；为不存在、为单键；R6和R5分别为乙基；
12.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其选自下列化合物中的一种：
13.一种药物组合物，所述的药物组合物包含药理学上有效量的权利要求1至12任一项所述的取代芳香酚衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
14.权利要求1至12任一项所述的取代芳香酚衍生物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体，或者权利要...
【技术特征摘要】
1.一种取代芳香酚衍生物，如式(i)所示，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或立体异构体：
2.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，r1为氢、未取代的c1-c4烷基、或选自下列基团取代的c1-c4烷基：任选取代的苯基、任选的杂芳基和任选取代的c3-c8环烷基；这里，所述任选取代的苯基、任选的杂芳基或任选取代的c3-c8环烷基分别是指未取代的苯基、未取代的杂芳基或未取代的c3-c8环烷基，或者，被选自下列基团中一个或多个所取代的苯基、c3-c8环烷基或杂芳基：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代的苯基、基团b取代的苯基、未取代c1-c4烷烃基、卤代c1-c4烷烃基、c2-c6烯烃基、c2-c6炔烃基、未取代的c1-c4烷氧基和卤代c1-c4烷氧基，其中，所述基团b选自下列基团中一个或多个：卤素、氰基、硝基、羟基、未取代c1-c4烷烃基、卤代c1-c4烷烃基、未取代的c1-c4烷氧基和卤代c1-c4烷氧基；或者
3.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，l1为单键、-ch2-、-(ch2)2-、-(ch2)3-、-(ch2)4-、-(ch2)5-、-ch2-nh-、-ch2-ch2-nh-、-ch2-nh-ch2-、-ch2-nh-ch2-ch2-、-ch2-nh-ch2-ch2-ch2-、-ch2-nh-ch2-ch2-ch2-ch2-、或-ch＝ch-；或者
4.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，l2为-ch2-或-c(o)-，为不存在、为单键；r5和r6各自独立地为氢、未取代的c1-c6烷基、基团a取代的c1-c6烷基、未取代的c3-c8环烷基、基团a取代的c3-c8环烷基、未取代的c1-c6烷酰胺基、基团a取代的c1-c6烷酰胺基、未取代的五元或六元氮杂环、基团a取代的五元或六元氮杂环；或者r5和r6与其所连接到n一起形成为未取代的五元或六元氮杂环、或基团a取代的五元或六元氮杂环；所述基团a选自下列基团中的一种或多种：任选取代的苯基、未取代的c1-c4烷基、苯基取代的c1-c4烷基、氨基取代的c1-c4烷酰基、羟基、未取代的c1-c4烷氧基、氨基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环烷基和任选取代的杂芳基；或者
5.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，l2为-ch＝，同时为单键，并且和r6为不存在；r5为未取代的五元或六元氮杂环、或者基团a取代的五元或六元氮杂环；所述五元或六元氮杂环为吡咯烷、二氢吡咯、吡咯、二氢吲哚、吲哚、吡唑烷、吡唑、二氢咪唑、咪唑啉、咪唑、噻唑、三氮唑、噁唑、苯并咪唑、吲唑、苯并噁二唑、苯并噻唑、嘌呤、哌啶、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、吩噻嗪、吩嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、蝶啶或三嗪；所述基团a选自下列基团中的一种或多种：苯基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、或苄基。
6.根据权利要求1所述的取代芳香酚衍生物，其中，为吡咯烷、二...
【专利技术属性】
技术研发人员：张亮仁，黄卓，李忠堂，刘振明，王秋风，郑汝秋，李奕言，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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